Nature：休眠細胞的催眠大師

　　盡管最好的抗生素能夠消滅大多數引起極難治尿路感染的細菌，少數的“休眠細胞”仍然會存留在體內。這些“存留細胞”（persisters）通過進入休眠狀態存活下來，睡著躲過了殺死更活躍的兄弟細胞的攻擊。

　　一項新研究表明，一種叫做HipA的蛋白充當了分子睡魔（Sandman），讓細菌細胞進入休眠狀態因而使得它們能夠存活下來。杜克大學的研究人員說，了解HipA或許可以為他們提供一個對抗耐藥感染的方法。

　　這項發布在7月29日《自然》（Nature）雜志上的研究，發現特別強有力的突變HipA在尿路感染中引起了多藥耐藥。它解釋了這些突變增強這一蛋白的催眠能力，來幫助細菌細胞避免被抗生素消滅的機制。

　　杜克大學醫學院生物化學教授兼系主任Richard G. Brennan博士說：“這一研究發現為我們提供了一種對抗多藥耐藥的新方法。如果我們能夠找到一種方法來阻斷這一蛋白，我們或許就能夠喚醒這些問題細胞，或是首先阻止它們入睡，由此我們可以永久地消滅它們。”

　　當一種致病微生物能夠耐受抗生素或其他抗菌藥物的攻擊成功存活下時便會發生多藥耐藥（Multidrug tolerance）。不要將它與相關現象多藥抗藥（multidrug resistance）搞混了，后者是指病原體改變它們的遺傳組成對特異的藥物產生抗藥性。在多藥耐藥中，微生物會改變它們的行為，暫時關閉某些作為藥物典型靶標的細胞功能，因此它們不再被視作是一種威脅。

　　由于只有百萬分之一的細菌細胞會采用這種策略，要破解這些所謂的“存留細胞”的形成機制特別的困難。在30多年前，一些從事大腸桿菌研究的研究人員發現，一種叫做HipA的蛋白驅動了細胞進入休眠狀態。研究表明突變版本的HipA——HipA7可以將存留細胞的生成數量提高1000倍。

　　盡管取得了這些研究進展，但卻仍然不清楚HipA蛋白是否在人類疾病中發揮了作用。為了調查這種可能性，杜克大學的研究人員和東北大學的合作者們一起測序了來自尿路感染患者多個大腸桿菌樣本的hipA基因。他們發現二十幾個樣本包含hipA7“高度存留”突變，隨后證實它們導致了患者的復發感染。

　　奇怪的是，這些突變存在于負責翻轉開關使細胞處于休眠狀態的蛋白質部分之外。HipA充當了一種信號轉導蛋白，命令其他的蛋白質完成了驅動休眠這一骯臟的工作。它必須選擇性地發送這些信號，否則所有的細菌都會變得緊張。因此，HipA大多數時間都處于失活狀態，與DNA和它的伙伴蛋白HipB一起緊鎖在一種復合物中。

　　為了看看他們能否解釋hipA7突變的影響，杜克大學研究小組使用了X-射線晶體學生成了這一較大復合物原子水平的三維結構。當HipA活化傳導信號時，它似乎是一個單體。但當它與HipB和DNA一起被綁定在復合物中時HipA是靜息的，它與另一個自身蛋白形成了二聚體。這些二聚體鎖定了這一復合物，也阻擋了HipA的活性位點。由于hipA7突變定位在兩個拷貝的蛋白結合之處，它們實際上阻礙了二聚體形成。

　　主要作者、杜克大學醫學院生物化學教授Maria A. Schumacher博士說：“突然一切都明確了。這一蛋白通常在這一緊密的復合物中維持失活，但當它被釋放出來時，只有在這時它才會激活。這些突變使得HipA更容易被釋放出來，因此它可以造成嚴重破壞，促進細菌存留。”

　　現在研究人員了解了這一結構使得細胞能夠在抗生素下存留及逃生的機制，他們就可以開始去探索一些新療法來靶向這一特異的多藥耐藥機制。Brennan和Schumacher當前正在尋找一些能夠讓HipA失活的分子，使得它不再能夠將細菌細胞轉換至睡眠模式。