利用重度免疫缺陷小鼠通過植入人造血干細胞 HSC（hematopoietic stem cells）來構建免疫系統人源化小鼠，已為研究人員對人類免疫系統和相關靈長類動物的外來病毒研究和細胞免疫治療臨床前評價提供了強有力的工具。我們已成功的利用人造血干細胞（CD34+）獲得人免疫系統重建的小鼠，但人類免疫細胞和小鼠微環境之間的物種屏障限制了這種免疫系統人源化小鼠的部分免疫功能，包括獲得性免疫以及天然免疫方面。例如 NK 細胞的重建比例未達到生理水平。
NK細胞發育的示意圖
NK細胞祖細胞通過對早期激活的 RTK 配體(FL和KL)應答，上調 IL-15R 在其表面分化為 IL-15 NK 前體細胞。然后，NK 前體對 IL-15 作出反應，分化為成熟的 NK 細胞。由此產生的 CD56bright NK 細胞。在這個過程中 NK 細胞完全分化也需要其他信號(如基質)。FL-/-的敲除小鼠缺乏 NK 細胞表明，RTK 配體在 NK 細胞發育及增殖中起著關鍵的作用，尤其在 NK 細胞祖細胞水平上起作用。也有文章表明 KL 在 NK 細胞擴增和存活方面發揮關鍵的作用。此外IL-15Ra-/-和IL-15-/-小鼠表現出缺乏 NK 細胞，表示IL-15是成熟 NK 細胞從 NK 細胞前體分化的關鍵[1]。
基本信息
IL15 (Interleukin 15) 編碼一種白細胞介素家族蛋白的多效性細胞因子，在先天和適應性細胞穩態以及外周免疫功能中發揮重要作用。已有報道表明，IL-15 能夠支持先天淋巴細胞發育[2]。通過對 IL-15 轉基因小鼠[3] 和 IL-15 基因敲除小鼠[4] 進行的研究表明，IL-15 在 NK 細胞、自然殺傷 T (NKT) 細胞和記憶 CD8+ T 細胞的發育中是必不可少的。通過對人 HSC 植入的人免疫系統人源化小鼠模型分析表明，hIL-15 是 NK 細胞發育所必需的[5]。百奧賽圖在重度免疫缺陷 B-NDG 小鼠基礎上開發了 B-NDG hIL15 小鼠，使小鼠表達人 IL15 細胞因子。該小鼠結合了 B-NDG 小鼠背景，表達人 IL15 細胞因子，將成為研究人 NK 細胞發育和功能的有效的動物模型。
IL-15相關的臨床實驗匯總
驗證數據
將人CD34+細胞(0.15M)通過尾靜脈植入純合B-NDG hIL15小鼠體內(雌性，6周齡，n=15)。所有小鼠均接受2gry 照射。小鼠移植人CD34+ 細胞后在不同時間點取血進行流式分析。我們的結果表明，我們成功的在B-NDG hIL15 小鼠進行了免疫系統的人源化，此小鼠能夠表達人CD45+ 細胞和多系細胞比例，包括CD3+ T細胞、CD19+ B細胞和NK細胞。
實驗證明B-NDG hIL15是建立人免疫系統人源化小鼠模型的有力工具。百奧賽圖還有更多自主研發免疫檢查點、細胞因子、疾病模型小鼠，歡迎大家聯系我們獲得更多小鼠模型資料。
參考資料
[1]Fehniger, T. A. & Caligiuri, M. A. Interleukin 15: biology and relevance to human disease. Blood 97, 14-32, doi:10.1182/blood.v97.1.14 (2001).
[2]Ali, A. K., Nandagopal, N. & Lee, S. H. IL-15-PI3K-AKT-mTOR: A Critical Pathway in the Life Journey of Natural Killer Cells. Frontiers in immunology 6, 355, doi:10.3389/fimmu.2015.00355 (2015).
[3]Fehniger, T. A. et al. Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells. The Journal of experimental medicine 193, 219-231, doi:10.1084/jem.193.2.219 (2001).
[4]Kennedy, M. K. et al. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. The Journal of experimental medicine 191, 771-780, doi:10.1084/jem.191.5.771 (2000).
[5]Matsuda, M. et al. Human NK cell development in hIL-7 and hIL-15 knockin NOD/SCID/IL2rgKO mice. Life science alliance 2, doi:10.26508/lsa.201800195 (2019).