973項目Diabetes發表能量代謝新機制

　　來自中科院上海生科院營養所的研究人員發表了題為“ S6K1 in the CNS regulates energy expenditure via MC4R/CRH pathways in response to deprivation of an essential amino acid ”的文章，首次發現下丘腦核糖體S6K蛋白激酶 (p70 S6K1)通過抑制黑素皮質素受體4(MC4R)的表達進而下調促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)水平，參與機體能量代謝穩態調控，揭示了亮氨酸缺乏時中樞神經系統調節外周脂質和能量代謝的新機制。相關成果公布在國際學術期刊Diabetes上。

　　文章的通訊作者是營養研究所郭非凡研究員，第一作者為郭非凡研究組的博士生夏婷婷。這項研究得到科技部973計劃、自然科學基金委、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。

　　中樞神經系統的營養感應信號通路與外周組織的代謝分子調控網絡關系密切，其功能紊亂是促發代謝性疾病的重要原因。中樞神經系統，特別是下丘腦，在營養素感應和調控代謝過程中扮演重要角色。下丘腦兼有神經和內分泌系統的雙重功能，能夠直接感受機體的營養狀態，通過營養感應信號通路激活對外周組織的代謝調控。

　　郭非凡研究組前期研究發現了中樞注射亮氨酸能夠改變白色脂肪組織激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive lipase, HSL)的磷酸化水平和褐色脂肪組織解耦聯蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)的表達水平;并且亮氨酸缺乏導致下丘腦中室旁核中CRH表達增加，進而激活交感神經系統，促進外周脂質和能量代謝。但是，亮氨酸缺乏如何激活 CRH進而調節外周能量代謝的分子機制尚不清楚。

　　在最新研究中，研究人員發現亮氨酸缺乏引起小鼠下丘腦中核糖體S6K1蛋白激酶活性顯著下降;而第三腦室注射腺病毒介導的持續激活S6K1(CA-S6K1)能有效阻斷亮氨酸缺乏引起的下丘腦室旁核中CRH表達增加、褐色脂肪組織UCP1 表達增加以及機體能量消耗的增加;進一步研究證實腦室注射CRH激素能夠逆轉S6K1持續激活對亮氨酸缺乏導致代謝變化的影響;從而證實亮氨酸缺乏引起下丘腦S6K1表達下調，進而激活下丘腦室旁核中CRH表達，促進了外周脂質和能量代謝;通過下丘腦原代細胞培養實驗進一步揭示了S6K1對CRH的表達調控依賴于MC4R。

　　這項研究首次證明了下丘腦CRH的表達受S6K1調控，而S6K1是亮氨酸缺乏引起能量代謝變化的核心調節因子。也為進一步研究中樞感應氨基酸及調控外周能量代謝奠定了基礎，豐富了人們對中樞神經系統調控外周代謝的認識，有助于加深人們對肥胖及相關過代謝性疾病發生機制的理解。