重大發現：外泌體在腫瘤轉移中的作用

　　細胞間串擾在癌癥進展和轉移中起重要作用。然而，這些癌細胞之間如何相互作用尚不十分清楚。腫瘤細胞釋放的外泌體已被證明是有效的細胞間信號介體。

　　2021年5月26日，復旦大學欽倫秀及董瓊珠共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=13.49）在線發表題為“Exosomal S100A4 derived from highly metastatic hepatocellular carcinoma cells promotes metastasis by activating STAT3”的研究論文，該研究從具有不同轉移潛能的HCC細胞中提取外泌體。在體外和體內均評估了來自高度轉移性HCC細胞（HMH）的外泌體的轉移作用。通過iTRAQ質譜鑒定外泌體蛋白，并在細胞系，異種移植腫瘤樣品和功能分析中進行驗證。

　　HMH釋放的外泌體顯著增強了低轉移性HCC細胞（LMH）的體外侵襲和體內轉移。S100鈣結合蛋白A4（S100A4）被確定為源自HMH的外泌體中的功能因子。與S100A4低的外泌體或對照相比，富含S100A4的外泌體在體外和體內均顯著促進了腫瘤轉移。此外，外泌體S100A4可以誘導骨橋蛋白（OPN）的表達，以及其他與腫瘤轉移/干性相關的基因。外泌體S100A4通過STAT3磷酸化激活OPN轉錄。血漿中S100A4含量高的HCC患者的預后也較差。

　　總之，來自HMH的外泌體可以促進LMH的轉移潛力，而外泌體S100A4是HCC轉移，激活STAT3磷酸化和上調OPN表達的關鍵增強劑。這表明外泌體S100A4是肝癌轉移的一種新的預后標志物和治療靶標。

　　轉移和復發是導致癌癥患者大約90％的死亡，是惡性腫瘤的最顯著特征。切除肝后5年內，一半以上的肝細胞癌（HCC）患者發生腫瘤復發，這是導致腫瘤不良預后的常見原因。腫瘤內異質性有助于治療后的耐藥性和腫瘤復發。了解并表征肝癌的異質性將提供有關其多種轉移潛能的關鍵知識。

　　細胞間串擾在癌癥進展和轉移中起重要作用。經典的串擾包括細胞間接觸以及可溶性分子（例如生長因子和細胞因子）的分泌。近年來，已發現外泌體是一種在附近和遠處均起作用的有效細胞間信號傳遞系統，在癌癥轉移中起著關鍵作用。這些具有脂質雙層膜的納米囊泡包含多種內容物，包括蛋白質，脂質和核酸酸。

　　外泌體介導的細胞間通訊被廣泛認為是促進癌癥侵襲的有力促進劑。具有EGFRvIII突變的神經膠質瘤細胞具有高度侵襲性，可以通過外泌體傳遞突變的EGFRvIII蛋白，從而顯著增強EGFRvIII野生型細胞的惡性腫瘤。高轉移性黑素瘤的外泌體可以通過培養骨髓祖細胞來增加惡性程度低的惡性轉移細胞。然而，對具有不同轉移潛能的HCC細胞之間通過外泌體對細胞間通訊的理解是有限的。

　　S100鈣結合蛋白A4（S100A4）是S100家族的成員。S100A4通過調節黏附，細胞外基質重塑和細胞運動在腫瘤轉移中發揮重要作用。S100A4從肝癌相關間充質干細胞分泌的S100A4通過miR155-SOCS1-MMP9軸導致HCC侵襲性增加。膀胱癌外泌體治療后，尿路上皮細胞中的S100A4可能被上調。最近，據報道，S100A4可以調節致癌胰腺外泌體中轉移前的生態位。

　　在這項研究中，調查了具有多種轉移潛能的HCC細胞衍生的外泌體的蛋白質譜。源自高轉移性HCC細胞（HMH）的外泌體S100A4增強了低轉移性HCC細胞（LMH）的干性和轉移潛能，表明外泌體可能介導腫瘤生態系統內的相互作用，影響表型腫瘤內異質性。