Angelman綜合征是一種神經發育疾病，其主要臨床表現是嚴重的智力障礙、發育遲緩、共濟失調、癲癇、語言缺失、自閉并伴隨不合適大笑等異常行為，所以該疾病又稱“快樂木偶癥”（happy puppet syndrome）。Angelman綜合癥是由E3泛素連接酶UBE3A的突變或缺失導致的。而含有該基因的染色體片段15q11-q13重復或UBE3A的活性增加則導致自閉癥。因此，UBE3A的不同突變導致兩種不同的疾病。自閉癥是起病于嬰幼兒時期的發育障礙疾病，表現為社會交往障礙、語言交流障礙、興趣狹窄和行為刻板。Angelman綜合癥和自閉癥不僅給患兒和家庭造成終生的痛苦，同時也為家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。深入研究UBE3A在神經系統的功能對于理解Angelman綜合癥和自閉癥的發病機制具有重要的理論意義，也具有潛在的臨床應用潛力。
中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組多年來一直致力于研究神經發育相關的神經精神疾病病理發生機制，發現了多個調控突觸發育的基因（相關閱讀：張永清PLoS Genetics解析神經突觸發育調控新機制；中科院J Neurosci解析癌癥抑制因子；《中國科學：生命科學》推出中科院遺傳所專題）。近期，張永清研究員帶領的課題組在國際著名遺傳學期刊《PLOS Genetics》發表題為“Angelman Syndrome Protein Ube3a Regulates Synaptic Growth and Endocytosis by Inhibiting BMP Signaling in Drosophila”的研究成果，進一步闡述了UBE3A的神經元功能，并對于理解UBE3A相關疾病的發病機制，提供了新的視角。
UBE3A的表達如果發生改變——通過蛋白酶體介導的途徑參與蛋白質降解，就會引起Angelman綜合征（AS）和自閉癥中觀察到的神經發育和行為缺陷。然而，我們對于UBE3A的功能以及UBE3A相關疾病的發病機制，還知之甚少。
在這項研究中，為了理解UBE3A在神經系統中的體內功能，研究人員制備了ube3a（UBE3A的果蠅同源基因）的多個突變體。研究人員發現，與野生型果蠅相比，果蠅ube3a突變體的肌肉神經接頭（NMJs）突觸的形態發育異常，突觸扣結數明顯增加。ube3a突變體神經肌肉突觸熒光染料內吞能力明顯減弱。電生理結果顯示ube3a突變體在低頻刺激下突觸傳導正常，但在高頻刺激下則不能有效維持突觸傳遞，表明突觸內吞缺陷。
遺傳學和生物化學分析顯示，ube3a突變體的神經系統中骨形成蛋白（BMP）的信號上調。免疫化學研究表明，在ube3a突變體中，Thickveins (Tkv，一種I BMP受體)、而不是其他BMP受體Wishful thinking (Wit) 和Saxophone (Sax)的蛋白水平有著顯著增加。Ube3a與Tkv胞質尾區的泛素化賴氨酸227結合在一起，并促使其在Schneider2細胞中的白酶體降解。Ube3a對Tkv的負調控作用，在哺乳動物中是保守的。這些結果指出，Ube3a通過抑制BMP信號在調節NMJ突觸發育中發揮至關重要的作用。本研究進一步闡述了UBE3A的神經元功能，并對于理解UBE3A相關疾病的發病機制，提供了新的視角。