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  • 發布時間:2016-12-07 15:38 原文鏈接: 遺傳學大牛NatureMethods發表新成果用CRISPR打造DNA條碼

      生物通報道:細菌一直在與病毒或入侵核酸進行斗爭,為此它們演化出了多種防御機制,CRISPR–Cas9適應性免疫系統就是其中之一。規律成簇的間隔短回文重復CRISPR與內切酶Cas9的組合,可以在引導RNA的指引下,靶標并切割入侵者的遺傳物質。2012年研究者們利用這一特點,將CRISPR系統制成了強大的基因組編輯工具。

      哈佛醫學院和加州大學的研究人員最近在CRISPR–Cas9的基礎上,開發了在活細胞中快速演化的DNA條碼。這項研究發表在Nature Methods雜志上,文章通訊作者是哈佛醫學院的著名遺傳學家George M Church和加州大學圣地亞哥分校的Prashant Mali。

      George M Church是哈佛醫學院的遺傳學教授、Wyss研究所的核心成員。他開發了首個直接基因組測序和DNA多重化方法,為1994年破譯首個細菌基因組合2003年的二代測序技術奠定基礎。他領導個人基因組項目,讓公眾參與進來分享基因組和健康數據。他想辦法用DNA編碼數據,暫時記錄了活細胞中的事件。他將基因組讀寫技術結合起來,對細菌基因組進行迄今最大規模的重寫。他還率先將CRISPR用于器官移植、逆轉衰老和gene drive。

      研究人員構建了一種歸巢引導RNA(hgRNA)。這種hgRNA會指導Cas9–hgRNA復合體到hgRNA自己的DNA位點。研究顯示,歸巢CRISPR–Cas9系統可以作為細胞內表達的基因編碼,以可控的速度在體外培養的細胞中發生序列多樣化。

      隨后,研究人員在細胞群體中進一步評估這些條碼。他們的研究表明,歸巢CRISPR條碼可以用來記錄譜系歷史,而且條碼RNA能夠原位擴增,符合原位測序的先決條件。研究人員指出,這個方法有廣泛的應用前景,比如深度譜系示蹤、細胞條碼、分子條碼,可用來分析癌癥生物學機制和連接組(connectome)圖譜。

      近年來基于核酸酶的基因組編輯工具特別火,比如ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9。這些可編程的核酸酶會在基因組中制造雙鏈斷裂,然后通過同源重組進行修復。不過,DNA雙鏈斷裂可能會帶來基因組異常和細胞毒性,在編輯多個位點時這個問題尤為突出。Church及其同事為此開發了一種新的基因組編輯工具——可編程的胞苷脫氨酶。

      前不久Church還給生物學領域扔下了一枚大炸彈。他和同事在bioRxiv上提前發表研究指出,大腸桿菌E. coli的生長速度拖累了科研進展,應當用世界上生長最快的細菌取而代之。他們認為,需鈉弧菌(V. natriegens)其實是更好用的替代物。

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