西安交大李磊CellRes用單細胞外顯子組測序研究腎細胞癌

　　生物通報道：腎細胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的3%，和腎腫瘤的90%～95%。轉移性疾病通常會對放療和化療產生耐藥性。免疫治療表現出15%至20%的有限反應率。腫瘤干細胞（CSCs）是腎癌發生、發展以及耐藥性的關鍵參與因子。以前的研究已經表明，RCC是一種遺傳學明顯不同的成人癌癥，具有相對較低的突變率。測序分析表明，一些常見的體細胞突變在RCC患者之間是共有的。最近，單細胞外顯子組測序已被用于評估許多類型腫瘤中的體細胞突變。然而，尚未系統地將該技術用于識別RCC的CSCs中的關鍵基因。延伸閱讀：Cell綜述：腎細胞癌基因全景圖；Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）聯用治療轉移性腎細胞癌1期臨床研究結果發布。

　　最近，來自西安交通大學第一附屬醫院、中科院生物物理研究所、北京Jianlan醫學研究所、深圳羅湖醫院、中科院微生物研究所和諾禾致源生物信息科技有限公司的研究人員，利用單細胞外顯子組測序，將KCP、LOC440040和LOC440563突變確定為腎細胞癌干細胞中的驅動因子。相關研究結果發表在12月16日的《Cell Research》雜志。這篇論文的通訊作者是西安交通大學第一附屬醫院泌尿外科教授李磊博士。

　　在這項研究中，研究人員利用單細胞外顯子組測序，發現CD133+ RCC細胞有CSC特性，并可能來源于癌細胞，而不是正常腎細胞。KCP、LOC440040和LOC440563突變是新的腎腫瘤干細胞驅動基因。LOC440563編碼一個RNA結合蛋白，其屬于不均一核糖核蛋白（hnRNPs）。它影響前mRNA的加工、代謝和運輸。LOC440563在結腸癌中是顯著突變的；然而，這些基因突變不同于我們在RCC腫瘤干細胞中所確定的。考慮到hnRNP家族對DNA損傷修復的貢獻，很可能LOC440563突變通過損害DNA修復過程而驅動CSC的多能性。

　　LOC440040是一個GRM5（谷氨酸受體、代謝型5）假基因。GRM5屬于mGluR家族，失調的谷氨酸信號參與了許多類型的癌癥，如神經膠質瘤、黑色素瘤。然而，LOC440040和癌癥之間的關系目前還不清楚。確定突變體LOC440040是否影響RCC CSC群的谷氨酸能信號，將是十分必要的。

　　KCP編碼一個分泌蛋白，它在TGF-β途徑的調控作用中發揮復雜的作用。異常的KCP水平可能導致無數的腎臟病理與癌癥。這項工作中所確定的KCP突變是否通過影響TGF-β信號而促進腫瘤干細胞的自我更新？十分有必要弄清這些問題。最后，這項研究表明，KCP、LOC440040、LOC440563突變——目前存在于至少20%的參與調查的患者中，構成了強大而危險的驅動因子，促進腎細胞癌癌細胞重編程為CSCs。因此，它們可以作為RCC重要的預后因素和治療靶點。