腫瘤早篩技術概述

發布時間：2021-06-29 09:18 原文鏈接：腫瘤早篩技術概述

一.腫瘤早篩意義重大，顯著提升患者生存率

腫瘤早篩是指用快速、簡便的方法，從大量看起來健康、尚未出現癥狀的目標人群中篩選出極少數腫瘤高危群體，能夠及早發現腫瘤，降低發病風險，尤其是發病率高、死亡率高、發展周期足夠長的癌種，比如肺癌、胃癌、結直腸癌等。以結直腸癌為例，中國人群結直腸癌的5年生存率在I、II、III、IV期分別為90.10%、72.60%、53.80%和10.40%（見圖1、2）。因此，腫瘤的早發現和早診斷對于提升患者的生存率至關重要，同時也能減少國家和個人的醫療支出負擔。根據世界衛生組織數據，1/3的癌癥可以通過早期發現得到治療。

△ 圖1.腫瘤早篩和早診的區別

△ 圖2. 中國人群結直腸癌5年生存率分期對比

現階段早篩手段有諸多局限性，并且多數癌種尚無有效的早期檢測手段。現階段腫瘤早篩主要依靠內鏡、影像學檢測（低劑量螺旋CT等）、組織活檢等傳統檢測手段，普遍存在一定的局限性，而且敏感度和特異性都不夠理想。其中內鏡（胃鏡和腸鏡）雖然能夠較早期發現食管癌、胃癌和腸癌，但內鏡檢查具有侵入性創傷，檢查過程痛苦，對病人體質要求較高，且不包括在常規體檢項目中，導至篩查滲透率較低；影像學手段通常具有輻射性，而且對早期腫瘤的識別力較低；組織活檢取樣困難，且由于腫瘤的異質性容易造成取樣不完全，不利于診斷分型又容易導至并發癥，同時假陽性和假陰性概率也較高。同時，目前多數癌種尚無有效的早篩手段，根據美國國家腫瘤中心（NCI）指南，目前僅有乳腺癌、宮頸癌和結直腸癌有NCI推薦的篩查手段，其中乳腺癌早篩使用的鉬靶技術仍具有輻射、產生疼痛感等缺陷，其他多數腫瘤類型沒有NCI指南推薦的適合篩查的檢測手段（見表1）。

表1. 不同癌種的篩查和診斷手段

二.國內外腫瘤早篩領域研發概況

國內外企業加速布局腫瘤早篩市場，液體活檢是新方向

液體活檢彌補常規早篩手段缺陷，市場容量大。胃鏡、腸鏡、組織活檢等常規癌癥篩查方法雖然應用廣泛，但是存在侵入性、取樣困難、敏感度較低等諸多問題。近幾年，基于PCR、NGS等分子診斷技術的液體活檢發展迅速，在腫瘤早篩中應用前景廣闊。液體活檢是指一種非侵入式的血液測試，能檢測腫瘤或其轉移灶釋放到血液中的循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌體，從而判斷腫瘤的基因突變情況。相比傳統的早篩手段，液體活檢具有取樣方便、靈敏度高、非侵入性、有效應對腫瘤異質性、在疾病發展的不同階段可重復取樣等優勢。雖然目前仍處于研究階段，但應用前景十分廣闊。

國外市場仍處于研究階段，前瞻性驗證結果取得突破

國外液體活檢在腫瘤早篩的應用仍處于研發階段，代表性企業包括：

美國液體活檢龍頭Guardant Health、癌癥早篩Grail、Epigenomics、Exact Sciences等（見表2），腫瘤早篩分為單個癌種早篩和泛癌種早篩：

? 單癌種早篩：目前以結直腸癌為主，已有Epigenomics、Exact Sciences兩家公司的結直腸癌早篩產品獲得FDA批準；

? 泛癌種早篩：相比單癌種早篩，泛癌種早篩需要同時檢測跟多指標，對敏感性要求較高，目前仍處于前瞻性驗證階段，代表企業包括Grail、Thrive等，2019年Grail開發發的針對乳腺癌、結直腸癌、胃癌等14個癌種的早期篩查被FDA批準為突破性設備（Breakt hrough Devices），對于全球癌癥早篩領域是一個里程碑事件。2020年4月，美國Thrive公司研發的血液檢測產品在針對接近10000名無癌癥患病歷史的健康女性的前瞻性試驗中，結果顯示該檢測產品能夠發現常規篩查無法發現的早期癌癥患者，血液篩查和常規篩查并用能夠將檢查出的癌癥患者數目翻倍，這是全球首個前瞻性、國際性癌癥早篩血液檢測研究的結果，可將假陽性結果降至0.4%。

表2.國外液體活檢技術用于腫瘤早篩產品研發進展情況

國內企業尚處于起步階段，積極拓展早篩服務

國內腫瘤早篩行業仍處于起步階段。國內腫瘤早篩市場仍處于行業發展的早期階段，但絕大的市場空間吸引了眾多新興生物科技公司的布局，包括鹍遠基因、思勤醫療、吉因加、萊蒙君泰、易碧恩等，此外貝瑞基因、艾德生物、透景生命等傳統的腫瘤基因檢測也開始將腫瘤早篩納入其業務范疇，其中貝瑞基因的肝癌早篩項目Precar已經取得重大突破，在特異性100%的情況下，肝癌的檢測靈敏度超過97%，從臨床數據看具有很高的價值。目前大多數公司開發的腫瘤早篩產品主要針對結直腸癌、肝癌和肺癌等常見的單一腫瘤類型，萊蒙君泰、思勤醫療、吉因加等少數公司研發了泛癌種早篩產品，其中結直腸癌早篩進展較快，目前有鹍遠基因、康立明生物的結直腸癌早篩產品獲得NMPA批準上市（見表3）。

表3.國內腫瘤早篩產品研究進展

大規模的前瞻性臨床試驗室腫瘤早篩應用的基礎，產業化道阻且長。腫瘤的產業化過程主要包括“底層技術開發回顧建模前瞻驗證產業化”四個階段，其中前瞻驗證階段需要投入大量的時間和精力，受試群體規模大，而且至少需要3年的隨訪，資金投入量在億元以上，臨床數據的驗證是布局腫瘤早篩領域企業間競爭最重要的差異化因素。目前大部分企業仍然停留在回顧建模階段，有能力開展前瞻性試驗的企業較少。其中，美國早篩龍頭GRAIL斥資上億美元先后開展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等臨床試驗，在前瞻性驗證階段處于領先水平；國內企業中貝瑞基因旗下和瑞基因于2018年啟動的PreCar肝癌早篩項目是全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究在國內外同類研究者均處于領先水平，預計2020年底在試點醫院第三方檢驗機構以特檢的形式落地，正式進入商業化階段（見表4，5）。

表4.國內外前瞻性試驗投入時間長、金額大

表5.國內外癌癥早篩布局企業產品參數對比

腫瘤早篩領域突破點

液體活檢精確度和準確度有待提高。目前腫瘤早篩臨床進展迅速，但要達到成熟和完善的水平，還需在技上實現三個層面的突破：（1）從血液中檢測到ctDNA突變早期診斷標志物尋找困難主要源于早期腫瘤的循環腫瘤DNA（ctDNA）在血液中含量非常低，相比中晚期的百分之幾或者千分之五以上的水平，早期可能低至萬分之一，即使NGS測序的精確度也只達到千分之一，而通過加大測序深度提高檢測靈敏度存在假陽性的風險，因此如何提高NGS的精確度實現突變的檢測仍有待完善；（2）建立起ctDNA突變和腫瘤之間的關系：構建大樣本研究和數據分析，進一步明確基因突變源于哪種腫瘤；（3）實現從ctDNA檢測到癌變器官的溯源：判斷變異基因來自哪個器官，實現精準的預防或干預；（4）基于NGS液體活檢檢測靈敏度和準確性還有待大幅提升：腫瘤個體化差異大，從病灶釋放到血液中的DNA在不同階段和時間會有很大差異，而且ctDNA的半衰期只有2個小時，所以即使同一個人在不同時間的DNA檢出量也會有較大差異。

總結

市場擴容動力十足，PreCar肝癌早篩項目或成行業標桿相比“擁擠”的腫瘤個體化治療領域，腫瘤早篩尚處于“藍海”市場，巨大潛在需求吸引國內外企業加速布局并搶占市場份額。腫瘤早篩賽道仍處于前期研究階段，其核心技術液體活檢仍有諸多瓶頸亟需攻破，但千億級市場潛在規模吸引國內外企業加速布局腫瘤早篩市場。

未來市場的驅動力主要來自政策、技術和市場需求三個層面：