本病病理改變主要為脊髓前角細胞和腦干下部運動核的喪失，許多存活的神經細胞縮小和皺縮，胞質內充滿脂褐質，喪失的細胞由纖維型星型細胞替代，大的神經元較小的神經元受累早，前根變薄，運動神經中的大的有髓纖維有不呈比例的喪失，骨骼肌示典型的不同階段的失神經支配性肌萎縮。
皮質脊髓束的變性在脊髓下部最為明顯，應用脂肪染色可追蹤至腦干和內囊后肢甚至輻射冠，并可見髓鞘退變后反應性巨噬細胞的集結，運動區皮質Batz細胞喪失，脊髓側索和前索中的非運動性纖維亦受累。
位于下段腦干內的運動神經核發生變性，舌下神經核，迷走神經核，面神經核及三叉神經核受累最為嚴重，動眼神經核很少被累及。
肌肉表現出神經原性萎縮的典型表現，在亞急性與慢性病例中可看到肌肉內有神經纖維的萌芽，可能是神經再生的證據。
