結節性硬化（tuberous sclerosis complex）是一種累及多個系統的常染色體顯性遺傳病，在中樞神經系統可引起難治性癲癇和神經認知功能損害，對患者的生活質量造成極大的影響。廣東三九腦科醫院癲癇中心2015年4月—2018年7月手術治療10例結節性硬化合并藥物難治性癲癇的患者。本研究對這10例患者的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻；以探討結節性硬化的臨床特點、診斷及對相關藥物難治性癲癇的手術治療方式和預后。
1.臨床資料
1.1一般資料
本組患者中，男性7例，女性3例，年齡2.5～29歲，平均12歲；病程1～23年，平均6年8個月。均經正規抗癲癇藥物治療，2例患者加用免疫抑制劑（西可莫司）治療，1例患者加用生酮飲食治療，效果均不佳。
1.2臨床表現
均表現為多系統異常改變。其中中樞神經系統及皮膚損害表現者7例，中樞神經系統、皮膚及腎臟損害者1例，中樞神經系統、皮膚及心臟損害者1例，中樞神經系統、皮膚、腎臟及心臟均損害者1例。累及中樞神經系統者均表現為藥物難治性癲癇，出現多種發作形式。
1.3腦電圖檢查
所有患者均行視頻腦電圖檢查捕捉到3次以上的慣常發作。對需進行立體腦電圖電極植入的患者，還要在電極植入后捕捉更多次慣常發作，以利定位。腦電圖表現為一側大腦半球局灶性或多灶性棘-慢波，也可表現為雙側大腦半球多灶性棘-慢波，甚至全面性棘-慢波。
1.4影像學檢查
10例患者均行頭顱MRI平掃加增強掃描。頭顱MRI表現為，雙側皮層及皮層下、室管膜下長T1、長T2的不規則結節狀異常信號灶，T2FAIR可見局灶高信號；增強掃描無強化，局部腦回可略顯肥厚，結節周邊皮層灰白質交界較模糊。頭部CT示，7例患者腦部有不同數量鈣化灶，3例患者無鈣化表現。10例患者均行18F-FGDPET檢查，均顯示較病灶范圍稍擴大的低代謝區。
1.5基因檢查
1例患者基因檢查為TSC2基因突變，其余患者均未行基因檢查。1.6手術治療及預后7例患者在無創Ⅰ期評估后，行術中皮層電極監測下病灶加致癇灶切除術；3例患者通過SEEG監測明確致癇灶范圍后，再行開顱病灶加致癇灶切除手術。術后，所有患者均未出現神經功能障礙、顱內感染、血腫等手術并發癥；均常規服用抗癲癇藥物。經過3個月～3.5年的隨訪，癲癇控制的效果，9例患者達到EngleⅠ級，1例患者為EngleⅢ級。
2.討論
結節性硬化是一種常染色體顯性遺傳病，于1862年首次被報道。結節性硬化可以累及多個臟器，引起多系統功能損害，如：皮膚、大腦、腎臟、肺、心臟等。有超過90%的患者會出現明顯的中樞神經系統病變，最早在1880年就有報道；其主要表現為皮層及皮層下結節、室管膜下結節、室管膜下巨細胞星型細胞瘤等。結節性硬化的發病率為6.8/100000～12.4/100000，而在新生兒中的發病率則達到17.2/100000，沒有性別及種族的差異。
結節性硬化的病因考慮為9號染色體上的TSC1基因，或16號染色體上的TSC2基因突變所引起；而這兩個基因分別編碼不同的蛋白合成，從而表現出不同的臨床表型。相對來說，TSC2基因突變有著更為嚴重的后果，如早期出現癲癇，更為嚴重的智能障礙，更容易出現結節病變。由于結節性硬化個體之間的臨床表現差異巨大，診斷有一定挑戰性。
2012年在美國華盛頓，由來自14個國家的79名專家制定了結節性硬化診斷的專家共識。（1）基因診斷標準：正常組織DNA檢查確定有TSC1或TSC2基因突變即可確診結節性硬化；必須注意的是10%～25%的結節性硬化患者通過常規基因檢查不能確證；因此，結果正常不能排除診斷。（2）臨床診斷標準：主要特征：①3個或3個以上直徑大于5mm的色素脫失斑（圖1）；②3個或3個以上的血管纖維瘤（圖2）或額部纖維結節；③2個或2個以上指甲周圍纖維瘤（圖3）；④鯊革斑；⑤視網膜多發錯構瘤；⑥皮質發育不良（圖4）；⑦室管膜下小瘤（圖5）；⑧室管膜下巨細胞星型細胞瘤；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩淋巴管平滑肌增多癥；瑏瑡2個或2個以上的血管肌脂瘤；次要特征：①皮膚“斑駁樣”改變；②3個或3個以上的牙釉質小凹；③2個或2個以上的口腔纖維瘤（圖6）；④視網膜色素脫失斑；⑤腎多發囊腫；⑥非腎性錯構瘤。有2個主要特征或一個主要特征加兩個次要特征可確診；具備1個主要特征或兩個及以上次要特征則疑似。
結節性硬化累及中樞神經系統時，80%～90%的患者會表現為癲癇發作，50%的患者出現認知功能損害，超過40%的患者出現孤獨癥表現。而且這種癲癇發作往往是進展性的，大約2/3的患者在1歲以內發病，其中1/3的患者表現為嬰兒痙攣癥，60%的患者為藥物難治性癲癇。相應的，如果癲癇發作控制不理想，會出現明顯的認知功能損害及心理疾病。