本病一般具有三大典型體征，即顱骨地圖樣缺損、眼球突出及尿崩癥，一般只具其一，很少同時具備三個典型體征者。主要為多發性顱骨病變。其中額、頂骨最常見，顳、枕骨次之，一般表現為內外板溶骨性破壞，骨質似被挖除，周圍無硬化或骨膜反應。其狀如地圖故稱“地圖顱”。除上述臨床改變外還可有多發病變，病變處充以大量的灰黃肉芽組織。患兒還可有發育障礙，肝、脾腫大，皮疹、色斑和牙齦潰瘍，齒齦逐步被肉芽組織包繞，齒糟周圍呈單囊狀或多囊狀破壞最后牙齒松動脫落。臨床上經久不愈的慢性齒齦潰瘍可能是炎癥早期征象之一。
嬰兒惡性網織細胞增殖癥發病年齡在3歲以下，臨床表現有發熱、中耳炎復發性細菌感染、貧血和出血。此外還有肝脾腫大廣泛性無痛性周圍淋巴結腫大、溶骨改變及脂溢性濕疹等。