簡述注射用三氧化二砷的藥理毒理

　　急性早幼粒細胞白血病（APL）是急性髓性白血病的一種亞型，其重要的細胞遺傳學特征是t（15；17）染色體易位，累及15號染色體上早幼粒細胞性白血病基因（PML）和17號染色體上的維甲酸受體基因（RARα），產生異常的PML-RARα融合基因，表達癌蛋白PML/RARα，已知PML/RARα既能阻斷細胞分化，又能抑制凋亡。因此，t（15；17）染色體易位產生異常的PML-RARα融合基因可能是APL發病的主要機制之一。體外研究表明As2O3能夠誘導NB4細胞株（一種具有典型APL特征的細胞株）和對全反式維甲酸耐藥的APL細胞株發生凋亡。實驗顯示As2O3這種作用是通過降解PML/RARα蛋白以及在mRNA和蛋白質水平上下調抑制基因BCL-2的表達而實現的。

　　注射用三氧化二砷與全反式維甲酸（ATRA）和其它化療藥物無交叉耐藥現象，As2O3對ATRA耐藥細胞（AR-2，NBR-1及NB4-360）仍有誘導凋亡作用；對于無論有或者無PML-RARα異常的多種腫瘤細胞系也均有抑制生長及誘導凋亡作用，這表明As2O3對腫瘤細胞的作用并不依賴維甲酸的調節途徑。

　　目前研究表明，注射用三氧化二砷可能是通過干擾巰基酶的活性，調控癌相關基因的表達以及阻礙細胞周期的進程等途徑，發揮其抗癌的生物學效應。

　　動物毒性試驗結果表明：比格犬以0.1，0.3，3.0mg/kg連續靜脈注射給藥30天，低、中劑量組動物在給藥末期出現心率下降；高劑量組動物紅細胞和血紅蛋白均顯著降低，停藥時進行病理組織學檢查見該組動物多數出現肝細胞變性、少數發生肝細胞壞死，腎小球萎縮，腎小球囊內可見嗜酸性細胞和炎性細胞浸潤及壞死細胞；睪丸中大部分曲細精管細胞層次減少，精子生成受抑制。