甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶A的代謝產物，正常情況下在甲基丙二酰輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉化生成琥珀酸，參與三羧酸循環。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷。患者腦組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經膠質細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內囊細胞水腫，均與線粒體功能不良有關。
曾有病理解剖發現患兒神經膠質細胞反應性增生，深部皮質、小腦顆粒層和膠質細胞發育不良，小腦、腦干、頸髓髓鞘化延遲。另有尸檢發現腎臟、肺部血栓性毛細血管病、肝臟彌漫性脂肪變性、骨髓巨幼紅細胞增生、嚴重胃黏膜發育不良伴胃炎。這些表現部分為胎兒時期代謝異常所致損害，部分為出生后有機酸毒性損害所致。