免疫療法被譽為癌癥治療中改變游戲規則的角色，但是有許多患者對檢查點抑制劑如PD-1抗體Keytruda等治療的響應率較低，例如在黑色素瘤中，PD-1藥物的響應率約為三分之一，具體取決于適應癥。因此，尋求增加患者免疫治療反應率的制藥公司正在轉向溶瘤病毒的開發。
溶瘤病毒被定義為基因工程或天然存在的病毒，其可以選擇性地復制和殺死癌細胞而不傷害健康組織。與基因治療不同，其中病毒僅用作轉基因傳遞的載體，溶瘤病毒治療使用病毒本身作為活性藥物轉運蛋白。
溶瘤病毒治療并不是一個新發現，但根據目前的發展趨勢，可以將其定位為免疫治療中檢查點抑制劑成功后癌癥治療的下一個重大突破。
溶瘤病毒的一般機制
溶瘤病毒主要通過選擇性腫瘤細胞殺傷和抗腫瘤免疫的雙重殺瘤機制來實現治療功效。其中，腫瘤選擇性由幾個因素驅動：
①溶瘤病毒通過病毒特異性受體介導的機制進入細胞。通常，在腫瘤細胞上高度表達特定的病毒進入受體。另外，還有通過重新靶向溶瘤病毒以通過腫瘤特異性受體進入細胞來改善腫瘤選擇性的努力。
②與正常靜止細胞相比，腫瘤細胞具有高代謝和復制活性，快速細胞分裂增加了病毒復制。此外，腫瘤驅動突變特異性地增加了腫瘤細胞中病毒復制的選擇性。
③許多腫瘤細胞具有抗病毒I型干擾素信號傳導的缺陷，因此支持選擇性病毒復制。
最后，腫瘤微環境中病毒復制會促使先天免疫和適應性免疫激活。這種激活限制了病毒在正常細胞中的傳播；重要的是，病毒的存在以及細胞裂解、腫瘤抗原的釋放和危險相關的分子模式，可以克服腫瘤微環境中的免疫抑制并促進抗腫瘤免疫。
據認為，大多數溶瘤病毒通過腫瘤細胞裂解和通過呈遞病毒和腫瘤抗原刺激先天性和適應性免疫而起作用。DAMP：與損傷相關的分子模式； JAK-STAT：Janus激酶信號轉導和轉錄激活因子； MYD 88：骨髓分化初級應答基因88； NFKβ：核因子κB； PAMPs：病原體相關分子模式； RF：干擾素調節因子。
溶瘤病毒的歷史
自19世紀中葉以來，腫瘤消退與自然病毒感染同時發生的病例報告一直存在，其中最常見的病例是已知與免疫功能的顯著抑制相關聯的血液惡性腫瘤患者。但緩解是短暫的，通常只持續一兩個月。
在二十世紀初，利用病毒治療腫瘤的想法被首先提出的，但執行的嘗試仍然是零星的。直到將近五十年后，臨床試驗才真正開始。在當前道德標準的背景下，當時進行的一些臨床研究似乎相當驚人，因為給予癌癥患者的治療材料通常包括感染性體液或從持續病毒感染的患者收集的感染組織。
肝炎病毒是最先用于治療腫瘤的病毒之一。早在1897年就已經注意到病毒性肝炎對多種人類疾病有改善作用。然后在1949年，當兩名患有霍奇金病的患者在感染病毒性肝炎后被觀察到短暫緩解時，進行了臨床試驗。然而，由于當時沒有成功的方法來控制病毒毒力，許多患者都感染了肝炎。
一百多年來，人們一直在尋找病毒作為癌癥的治療劑。在此期間，科學家對該領域的興趣產生了波動，在20世紀50年代和60年代達到高潮，隨后在20世紀70年代和80年代幾乎被放棄，并且在過去的二十年中重新抬頭，最終獲得了對溶瘤病毒的首次上市批準。盡管這幾款上市的溶瘤藥物由于療效不佳，沒有得到廣泛的應用，但是對溶瘤病毒的產業還是起到了不可或缺的促進作用。
如今，包括腺病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、單純皰疹病毒和牛痘病毒在內的許多病毒已作為溶瘤劑在進行臨床試驗。并且大多數溶瘤病毒都是針對腫瘤選擇性而進行基因改造的，盡管臨床試驗中也存在天然野生型的例子。
溶瘤病毒的復興
1國內
顏光美教授團隊
中山大學顏光美教授團隊研發的溶瘤病毒M1已啟動第三方安全評價，預計將于2019年進行人體臨床試驗。溶瘤病毒M1將用于評估13種高發腫瘤的療效及安全性，包括肝癌、廣東地區高發的鼻咽癌。
顏教授團隊已經充分闡明了M1發揮選擇性溶瘤效應和增效的分子機制，還發現了4個生物標志物，其表達高低決定了M1是否感染和殺傷腫瘤細胞，幫助患者實現精準治療，極大程度提高了溶瘤病毒治療的有效性和有效率。此外，開發的凍干粉針劑可以在37℃保存3周，2~8℃保存2年，極大地方便運輸及儲存。
蔡宇伽教授團隊
由上海交通大學基因治療專家蔡宇伽教授、研究員與丹麥奧胡斯大學皰疹病毒專家Soren Paludan教授領銜的基因治療公司本導基因也在溶瘤病毒方向有了重要突破。該公司是一家專注基因治療創新藥物研發的初創企業，核心成員來自于世界一流大學基因治療頂尖科學家、國外大型制藥公司高級科學家以及國內著名三甲醫院臨床醫生。
本導基因將最先進的生物學技術引入溶瘤病毒研發研發管線，突破性新技術保障了新型溶瘤病毒更強大的抗腫瘤能力，核心技術包括：
1、利用CRISPR全基因文庫技術篩選候選因子；
2、利用合成生物學開關調控基因表達，保證安全性的同時大幅度提高溶瘤病毒的復制能力；
3、與免疫檢查點技術聯合提高抗腫瘤療效。
劉福生教授團隊
北京市神經外科研究所、北京天壇醫院神經外科劉福生教授團隊歷經十余年主持研發了一種新型的溶瘤病毒ON-01，該溶瘤病毒具有獨立的知識產權。目前，首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會通過了其臨床試驗倫理報告申請，評估ON-01治療復發高級別腦膠質瘤的安全性與溶瘤能力。
北京奧源和力
根據CDE網站上的信息，北京奧源和力研發的重組人GM-CSF單純皰疹病毒注射液（OrienX010）瘤內注射治療惡性黑色素瘤肝轉移，正在北京腫瘤醫院開展1c期臨床試驗。此前，OrienX010進入了國家優先審評藥品目錄，最快有望于2019年批準上市。
OrienX010基因組中刪除了HSV-1的致病基因，并插入了編碼人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA片段，使本品只特異性在腫瘤細胞中復制，導致腫瘤細胞裂解死亡，同時釋放腫瘤抗原，并通過載體表達的GM-CSF蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應。
2國外
國外的溶瘤病毒研發十分火熱，根據clinicaltrials.gov搜索關鍵詞“oncolytic virus”的結果，大約有41個積極/招聘狀態的臨床試驗正在開展。目前，最少有3個溶瘤病毒產品已進行到3期臨床試驗，分別是Pexa-Vec（JX-594）、ProsAtak（AdV-tk）和DNX-2401（Tasadenoturev）。
Pexa-Vec（JX-594）
韓國的SillaJen于2014年收購了溶瘤病毒領域的早期領導者Jennerex，獲得了當時已經推進到臨床2期并且獲FDA和EMA孤兒藥資格的Pexa-Vec（JX-594）。目前，Pexa-Vec用于治療晚期肝細胞癌（HCC）已推進到臨床3期，另外一個適應癥腎細胞癌正處于臨床1期試驗。此外，該公司還與美國國家癌癥研究所合作開發與Pexa-Vec和免疫檢查點抑制劑聯合治療。
Pexa-Vec是SillaJen專有的SOLVE?（選擇性溶瘤性牛痘工程）平臺中最先進的候選產品，被設計用于表達有效的免疫刺激細胞因子GM-CSF，其可刺激腫瘤特異性免疫應答。
該藥物在中國大陸、香港和澳門針對肝癌和其他癌種的獨占許可歸李氏大藥廠所有，去年已被CFDA批準進行用于肝癌的臨床3期試驗。
ProsAtak（AdV-tk）
ProsAtak（AdV-tk）是美國Advantagene公司開發的插入胸苷激酶（Thymidine kinase, TK）的腺病毒，除了單獨的腫瘤殺傷作用外，該公司還開發了專有的基因介導的細胞毒性免疫療法?（GMCI），AdV-tk與前體藥物更昔洛韋一起用藥，胸苷激酶將更昔洛韋降解為毒性的核酸類似物，起到殺傷腫瘤的作用。
目前，正在進行已完成治療前列腺癌的3期臨床試驗，并且正在尋求與免疫檢查點抑制劑聯合用藥的臨床試驗。
DNX-2401（Tasadenoturev）
DNX-2401是由DNAtrix公司開發的溶瘤腺病毒，主要用于腦部腫瘤的治療，已經獲得FDA與歐盟治療惡性腦部腫瘤的孤兒藥資格和FDA快速通道評審資格。
目前，DNX-2401單藥治療復發性膠質母細胞瘤已進行到臨床3期。2015年，DNAtrix與默沙東宣布開展DNX-2401與Keytruda聯合用于復發性惡性膠質瘤患者的2期臨床試驗。
REOLYSIN（Pelareorep）
加拿大的Oncolytics Biotech公司的溶瘤病毒療法Reolysin正處于2期臨床試驗階段，這也是全球進展最快的可通過靜脈注射給藥的溶瘤病毒項目，即將進入臨床3期。該公司已將Reolysin的亞太市場授權給杭州阿諾醫藥。
Reolysin是一種被修飾過的呼腸孤病毒，用于治療多種類型實體瘤，包括乳腺癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、胰腺癌等。
為了檢驗Reolysin與其它幾種藥物聯合使用的療效，該公司共有3個方向：①聯合化療：應用在包括轉移性乳腺癌、前列腺癌等；②與免疫調節劑/靶向治療（先天免疫反應）相結合：目前正在探討與Celgene公司Imnovid和Revlimid組合的突破性免疫試驗以靶向骨髓瘤；③免疫療法組合（適應性免疫反應）：正在進行的REOLYSIN+Keytruda的臨床研究。
3各大藥企的并購與合作
今年1月，樂普醫療公司以2963萬澳元參股澳洲Viralytics公司，成為Viralytics第一大股東，引入其溶瘤病毒產品CAVATAK。2月22日，出于對Viralytics發展的考慮，公司將持有Viralytics的全部股權以每股1.75澳元的價格出售給Merck，并將與Merck公司保持溝通，爭取未來在中國市場的合作可能，繼續專注于開發免疫腫瘤學療法，尋求其他合作機會。
5月，強生旗下公司楊森制藥以10.4億美元收購BeneVir BioPharm，這是一家開發專有溶瘤病毒平臺的私人生物技術公司。
醫麥客也曾多次報道各大制藥公司布局溶瘤病毒的消息。
癌癥治療的未來
盡管在免疫學方面取得了令人矚目的成果，并且美國食品和藥物管理局批準了兩種CAR-T治療，但單獨的免疫治療僅在約20％的癌癥中有效。這就是為什么研究人員要挑戰自己，以滿足那些無法受益于這些療法的患者需求。
德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的醫學博士Padmanee Sharma在ASCO會議上說：“溶瘤病毒治療是新的免疫腫瘤療法清單中的優先考慮事項，它是一種通過產生強烈的先天免疫反應來激活適應性免疫反應非常有效的療法。”
溶瘤病毒的復興可能解決了現有免疫療法的兩個主要問題，第一是可以在腫瘤細胞中引起反應，促使它們對免疫系統由“冷”變“熱”，從而使免疫療法能夠運作；其次是整體療效，在大多數情況下，使用聯合治療方法可以改善這一點。臨床試驗的開發中，聯合應用顯然也是一個趨勢。
其次，溶瘤病毒還可通過編碼其他癌癥殺滅劑以提高療效或用功能性轉基因武裝以獲得多種抗腫瘤功能。
癌癥治療的新時代似乎即將來臨，溶瘤病毒作為有效免疫治療藥物的潛力已經花了一些時間來充分了解，并且最近的研究和臨床開發已經揭示了我們應當如何充分利用它們。