氯胺酮有助于維持與抑郁癥有關行為

　　在一項新的研究中，來自日本東京大學、美國斯坦福大學和威爾康乃爾醫學院的研究人員在小鼠中鑒定出氯胺酮（ketamine）誘導的大腦相關變化有助于維持與抑郁癥有關的行為的緩解，這一發現可能有助于人們開發出促進人類抑郁癥持續緩解的干預措施。相關研究結果發表在2019年4月12日的Science期刊上，論文標題為“Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation”。

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aat8078。

　　重性抑郁癥（major depression）是美國最常見的精神障礙之一，2017年約有1730萬成年人經歷了重性抑郁發作。然而，在抑郁癥發作、緩解和復發之間轉變背后發生的許多神經變化仍然是未知的。氯胺酮是一種速效抗抑郁藥，可在數小時而不是數周或更長時間內緩解抑郁癥狀，這就為科學家們研究這些轉變背后的短期和長期生物學變化提供了機會。

　　論文通訊作者、威爾康乃爾醫學院的Conor Liston博士說，“氯胺酮是一種潛在的治療抑郁癥的革命性藥物，但與這種藥物相關的主要挑戰之一是最初治療后的持續恢復。”

　　為了理解人體中從抑郁癥發作到緩解轉變背后的機制，這些研究人員在小鼠中研究了與抑郁相關的行為。在小鼠經歷應激源之前和之后，他們獲得了它們的前額葉皮質中的樹突棘（dendritic spine）的高分辨率圖像。樹突棘是神經元中接收來自其他神經元的通信輸入的突起。他們發現相比于沒有暴露于應激源中的小鼠，顯示出與抑郁有關的行為的小鼠在其前額皮質中的樹突棘消除增加了和樹突棘形成減少了。這一發現復制了之前開展的將與小鼠中抑郁相關的行為的出現與樹突棘損失相關聯在一起的研究。

　　除了對樹突棘的影響外，應激還降低了小鼠前額葉皮質中神經元的功能性連接和同時活動。這種連接性和活動性的降低與應對應激源的抑郁癥相關行為有關。Liston及其團隊隨后發現氯胺酮治療快速恢復了神經元的功能連接和整體活動，并且消除了與抑郁有關的行為。相比于遭受應激但未接受氯胺酮治療的小鼠，在接受單劑量氯胺酮治療24小時后，遭受應激的小鼠表現出與抑郁相關的行為逆轉和樹突棘形成的增加。這些新的樹突棘是功能性的，因而與其他神經元建立了工作上的關聯性。

　　這些研究人員發現盡管小鼠的行為改變和神經活動變化發生很快（在接受氯胺酮治療3小時后），但是樹突棘的形成發生得更慢（在氯胺酮治療12～24小時后）。雖然還需開展進一步的研究，但是他們認為這些發現可能表明樹突棘再生是氯胺酮誘導的前額皮質回路活動恢復的結果。

　　雖然在小鼠中尚未發現樹突棘導致氯胺酮對抑郁相關行為的快速作用，但是人們已發現它們在維持這些行為的緩解方面發揮了重要作用。利用東京大學的Haruo Kasai博士和Haruhiko Bito博士及其合作者們開發的一種新技術，這些研究人員發現選擇性地移除這些新形成的樹突棘導致了抑郁相關行為的重新出現。

　　Liston博士說，“我們的研究結果表明旨在增強突觸形成和延長其存活率的干預措施可能有助于在治療后數天和數周內維持氯胺酮的抗抑郁作用。”

　　美國家心理衛生研究所（NIMH）社會與情感神經科學項目主任Janine Simmons博士說，“自20世紀80年代以來，氯胺酮是第一種新的具有新作用機制的抗抑郁藥物。它快速減少自殺念頭的能力已經是一個根本性的突破。針對氯胺酮對大腦回路的長期影響的其他見解可能指導著未來情緒障礙管理方面的進展。”