攻腸肝疾病，還看“腸穩態”

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“肝腸寸斷”常常被用來形容一種極度悲傷痛心的感覺，可見肝和腸這兩個器官“心意”相通。醫學研究者注意到，二者雖然是獨立器官，但相互調控和影響，變化互為因果，“腸肝一體化”已成為研究慢性腸肝病的新視角。

近年來，在國家自然科學基金創新研究群體項目“腸穩態影響慢性重大腸肝疾病的發生與預防”（以下簡稱創新群體項目）支持下，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院（以下簡稱仁濟醫院）副院長房靜遠帶領科研團隊堅持科研范式變革，從腸肝疑難雜癥中凝練出科學問題，堅持追求真理、嚴謹治學的科學家精神，取得多項科研成果，為提升人民生命健康水平提供了科技支撐。

房靜遠（左三）與科研團隊成員合影。研究團隊供圖

為了人民生命健康

“我是一個大夫，臨床工作總是沒個準點兒。”從事消化疾病診治30多年，房靜遠如今同時扮演科學家、團隊負責人、院長、研究生導師的角色，但始終不變的是臨床醫生的身份——“一切為了病人”是他的天職。

2014年前后，房靜遠及其研究團隊在臨床工作中發現，腸病和肝病已經成為威脅人民群眾健康的兩大“殺手”。

“首先是腸病，包括腺瘤或炎癥及其發展而來的大腸癌發生率在增加、病死率居高不下。”房靜遠介紹。2012年全球大腸癌病死數居所有腫瘤的第四位，我國大腸癌發病率和病死率居所有腫瘤的第三和第五位。同時，慢性肝病特別是自身免疫性肝病等非病毒性肝病的發病率在增加，并發癥病死率高。

這一項項統計數據以及在臨床工作中感同身受的病痛，讓房靜遠的研究團隊產生一種強烈的使命感。2014年，他們獲得創新群體項目的支持，把臨床中遇到的實際問題凝練成腸肝疾病和腸穩態作用的免疫機制、膽汁酸代謝在該過程中的作用、表觀遺傳學和信號通路調控機制、相關的干預方法等四方面基礎科學問題，并提出可能的解決方案，以促進臨床診治水平提高。

其中，“腸穩態”是一個重要抓手。房靜遠介紹：“腸穩態主要由腸道微生態與腸黏膜屏障（包括腸黏膜免疫）構成，而腸道微生態又包括腸道菌群等微生物及其代謝物膽汁酸—短鏈脂肪酸—腸菌毒素等。宏基因組研究提示腸菌的復雜性，國際學術界對飲食—腸菌—慢性腸病和肝病的關系研究成為新的熱點。”

揭開腸癌復發之謎

在該創新群體項目成員六年來的共同努力下，一系列臨床上的疑難雜癥之謎得以揭開。

在長期的臨床工作中，大腸癌復發是他們經常面對的一個“關卡”。“通常二期、三期大腸癌手術之后會給病人做化療，擺在我們面前的一個問題是，只有不超過40%的病人的化療是有效的。”房靜遠說。換言之，大部分的三期大腸癌病人手術后都面臨復發的威脅，這是臨床治療的難點，嚴重影響患者預后。

為什么化療對一些病人有效、對一些病人沒有效？他們猜想，除了遺傳這一內因外，可能是腸道微生物作為外因在大腸癌形成過程中扮演著重要角色。如果在腸道微生物中能找到一些標志物，就可以幫助醫生提前判斷癌變發生。他們同時期待，找到一個靶點，能夠糾正和阻斷疾病的病程。

“這是該創新群體項目啟動之初，我們作為臨床醫生提出的科學問題。”房靜遠表示。

為此，研究團隊成員首先對15例不復發和16例復發的大腸癌病人腫瘤組織進行了高通量篩選，發現一種被稱為“具核梭桿菌”的腸道微生物在復發的大腸癌病人腫瘤組織中富集。隨后，他們在3個大腸癌術后化療的臨床隊列中證實，具核梭桿菌升高的確是大腸癌患者化療失敗的“罪魁禍首”。

2017年，這項成果在《細胞》上發表，獲得業界和學界的廣泛關注。“與過去傳統的判斷標準相比，比如美國癌癥聯合委員會的分期和腫瘤細胞惡性分化程度等，該菌的高含量在預測大腸癌患者預后方面的價值更大。”房靜遠表示，進一步實驗驗證發現，具核梭桿菌可通過一系列復雜的機制導致大腸癌細胞對化療藥物的抵抗。

在業內專家看來，這項研究為通過分析腸道菌群來預測大腸癌預后和預警大腸癌化療效果提供了實踐基礎，也為抗腫瘤新藥的開發提供了潛在的可行策略。

另一項針對大腸癌復發的新發現是日常用于治療腹瀉的“老藥”黃連素（即鹽酸小檗堿）帶來的驚喜。針對大腸癌切除后1年腺瘤復發率達30%以上、3年的復發率約為50%的問題，該創新群體項目成員所在的仁濟醫院牽頭與6個醫學中心聯合開展了歷時4年多的研究，發現與應用安慰劑的對照組經內鏡檢查對比，腺瘤切除后接受小檗堿治療的患者腺瘤再發的概率減少了近四分之一。研究成果于2020年在《柳葉刀—胃腸病和肝病學》上發表。

“我們猜想，小檗堿可能也是通過糾正腸道微生態發揮作用。我們正在圍繞小檗堿的作用機理開展研究，目前還沒有得出確切的結論。”房靜遠表示。

此外，在肝病方面，研究團隊成員馬雄圍繞自身免疫性肝炎和原發性膽汁性肝硬化這兩種最常見的疾病，基于良好的臨床隊列基礎探索其發生發展過程中腸道微生態的變化。研究揭示了腸道菌群作為非侵入性生物標記物用于這兩種疾病診治的潛在可能性。相關成果于2018年、2020年先后在《胃腸道》上發表。

三代人的接續創新

在房靜遠看來，該創新群體項目之所以能夠取得系列成果，是仁濟醫院消化病學科三代人接續創新的結果。

1984年，我國消化病學科開創者、中國工程院院士江紹基創建了上海市消化疾病研究所，提出了營養素和微生物與消化疾病關系的研究方向。1994年，在江紹基的帶領下，仁濟醫院教授蕭樹東建成原衛生部內科消化重點實驗室，研究重點之一便是微生物幽門螺桿菌及其相關的胃病診治和機制。同時，蕭樹東團隊中的一批青年學者逐步成長為中堅力量，房靜遠便是其中之一。

之后，房靜遠接過接力棒，不斷發展壯大科研團隊，逐漸形成慢性腸病、慢性肝病及腸穩態失衡等三個主要研究方向。

在該創新群體項目執行過程中，團隊成員分工明確、團結協作：房靜遠和馬雄負責腸病和肝病的聯合研究，免疫學研究者沈南和微生物研究者李敏的加入加強了腸穩態研究，許杰和覃文新的加入加強了信號通路和表觀遺傳研究及腫瘤微環境研究。

同時開展臨床工作和基礎研究，房靜遠對二者有著不同的體會。“如臨深淵、如履薄冰，這是我們對臨床工作的要求。”他表示，“作為醫生，我們面對的疾病都是很復雜的，這要求我們治病時要小心翼翼，任何一個細節都不能疏漏。而要做好基礎研究，則要具備勇攀高峰、敢為人先的創新精神。”

正是在這樣的團隊文化倡導下，該創新群體項目形成良好創新氛圍，培養出一批青年創新人才。“重大腸肝疾病診治和研究任重道遠，期待年輕人繼承前輩衣缽，大膽前行。”房靜遠表示。

《中國科學報》：您對臨床醫生從事基礎研究有什么體會和建議？

房靜遠：從事基礎研究的臨床醫生，我們也叫研究型醫生或者醫學科學家，最近幾年受到很多關注。這個角色要求醫生不單要看好一個病人，還要懂得為什么他用的治療方法能夠讓病人好轉、有沒有可能開發一種新的方法早發現并且阻斷它。我們非常需要這樣的人才。

當然，實操中研究型醫生的培養也面臨一些困難。一般而言，主治醫生因為時間精力分配的現實困難，很難再分身走進實驗室去做實驗。我的建議是，有志成為研究型醫生的年輕主治醫生需要在臨床工作中始終繃著一根科研的“弦”，多問一些“為什么”。等成長為研究生導師時，組織一個團隊，才能夠真正實現臨床與科研的兼顧。

《中國科學報》：您所研究的領域未來的關鍵科學問題是什么？