揭示瘦素調控能量代謝平衡機制

11月17日，美國《國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所劉勇研究組和美國德州大學達拉斯西南醫學中心的合作研究結果，揭示了瘦素受體介導的不同信號機制在能量平衡與葡萄糖代謝中的生理學調控功能。

全球處于流行之勢的肥胖癥是引發Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的重要高危因子，而人們對營養過剩通過怎樣的生理學機制導致肥胖發生卻所知甚微。脂肪組織分泌的細胞因子－瘦素（Leptin），通過作用于中樞神經下丘腦（Hypothalamus）中特定神經元上的瘦素受體（Ob-Rb）激活下游不同的信號通路，在能量與糖脂代謝平衡中起著至關重要的功能。瘦素抵抗（Leptin resistance－表現為瘦素信號轉導能力的衰損）與肥胖癥、糖尿病密切相關，但在生理學水平上對瘦素受體傳導的信號機制仍舊缺乏全面的認知。因此，瘦素抵抗發生的病理學基礎成為營養與代謝研究領域一個懸而未決的重要問題。

瘦素受體胞內端含有三個關鍵的酪氨酸（Tyrosine，Y）位點，其磷酸化能夠激活JAK2-STAT3及ERK等通路，以此控制下游神經內分泌的信號功能，進而調節能量攝取與能量消耗的平衡以及葡萄糖的代謝。通過國際合作，劉勇研究員指導的博士研究生蔣雷、尤佳等將瘦素受體的胞內酪氨酸位點引入點突變，培育出兩個品系的瘦素受體基因敲入（Knockin）小鼠模型：一個品系（Y123F）將985、1077和1138位的酪氨酸都突變為苯丙氨酸（Phenylalanine, F），而另一個品系（Y3F）則只將1138位的酪氨酸突變為苯丙氨酸，以此在生理學水平上探索瘦素受體介導的不同信號通路在能量代謝中的作用與機制。研究結果表明，985和1077位的酪氨酸主要參與糖代謝的調節，而1138位酪氨酸激活的STAT3通路則參與對飲食、能量消耗、體溫的調控；更為重要的是，瘦素能夠通過不依賴于酪氨酸介導的信號機制，在機體能量代謝平衡中發揮多方面的調節功能。這些發現為闡明瘦素抵抗、肥胖與糖代謝紊亂發生的分子基礎提供了重要的生理學線索。

該項工作得到科技部973研究計劃、國家自然科學基金委、上海市科委及中科院等部門的支持，歷時4年完成。（來源：中國科學院上海生命科學研究院）