白血病細胞的發生和發展起源于不同造血祖細胞或干細胞的惡性變，特定的急性成淋巴細胞性白血病亞型可能具有特定階段的標志。病因及發病機制尚未完全明了，但與下列危險因素有關：
遺傳及家族因素
許多事實證明遺傳因素是白血病發病的危險因素之一，5%急性成淋巴細胞性白血病病例與遺傳因素有關，一些具有遺傳傾向綜合征的病人白血病發病率增高，Down綜合征兒童發生白血病的危險高于正常人群10～30倍，并且更容易有B細胞前體急性成淋巴細胞性白血病；范可尼（Fanconi）貧血的病人白血病發生率也增高。
同一家庭中發生2個或3個白血病的病例比較少見，提示遺傳因素在急性成淋巴細胞性白血病發病中可能只起很小的作用。但當一個孿生兄弟發生白血病時，另一個1年內有20%幾率罹患白血病。如果白血病是在1歲之內發生，另一個幾乎無法避免也會發生白血病，比較典型的是在幾個月內發生。非同卵雙胎之一如發生白血病其同胞發生白血病的幾率是正常人群的2～4倍。染色體異常合并白血病的機制尚不清楚，原因可能為受累基因所編碼蛋白影響了基因的穩定性和DNA修復，或是有缺陷的染色體對致癌物的敏感性增加，因而引起控制細胞增殖和分化的基因發生突變所致。
環境因素
電離輻射可以誘發動物實驗性白血病；孕期暴露于診斷性X線，發生急性成淋巴細胞性白血病的危險性稍有增高，并與暴露次數有關；遭受核輻射后人群急性成淋巴細胞性白血病發病明顯增多。電離輻射作為人類白血病的原因之一已被肯定，但機制未明。孕前和孕期接觸殺蟲劑、主動及被動吸煙可能與兒童急性成淋巴細胞性白血病發病有關；兒童急性成淋巴細胞性白血病發病率在工業化國家較高；女性飲用被三氯乙烯污染的水質以及年齡大于60歲吸煙者ALL的發生率增高，提示環境因素在白血病發病中起一定作用。
化學物質誘發動物實驗性白血病已經被確認，其中苯及苯同類物、烷化劑被認為與人類白血病關系密切。和白血病有關的生物因素中，病毒占最重要的地位。病毒作為動物白血病的病因之一已經肯定，20世紀80年代從成人T細胞白血病的細胞系發現C型反轉錄病毒，即人T細胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-I），這是發現的第一個與人白血病及淋巴瘤有關的反轉錄病毒。但白血病病毒與淋巴細胞白血病之間的關系尚未獲得可靠的實驗結果。
上述因素不能充分解釋所有病例的發病原因，盡管有許多線索，但多數病例的發病因素仍然不清楚。一般認為，白血病的發生反映了多種遺傳與環境因素之間的相互作用。
獲得性基因改變
所有急性成淋巴細胞性白血病病例的白血病細胞都有獲得性基因改變，至少2/3是非隨機的，包括染色體數目和結構的變化，后者包括易位（是最常見的異常）、倒位、缺失、點突變及重復，這些重排影響基因的表達，干擾正常細胞的分化、增生及存活。