1 病例報告
例 1，孿生姐妹之姐，32 歲，因孕 37+6 周，血小板升高 5+ 月， 下肢靜脈血栓 4+ 月于 2017 年 8 月 31 日入院。孕婦貧血">地中海貧血 基因: —SEA /αQS α，βN /βN，定期輸血至 12 歲。2010 年因巨脾、膽 囊炎行脾+膽囊切除術。G1 P0，末次月經 2016 年 12 月 9 日， 2017 年 1 月 24 日在本院行早孕 B 超檢查，證實宮內早孕、存活， 符合孕周。孕期規律產檢。家族史無特殊。入院 5+ 月前( 孕 13+5 周) 因 PLT 457×109 g /L 予阿司匹林 75 mg，每日 1 次治療。 孕期 PLT 波動在( 450 ～ 500) ×109 g /L。入院 4+ 月前( 孕 17+6 周) 因左側腘靜脈、小隱靜脈、脛后靜脈血栓形成，予那屈肝素 鈣 0. 4 ml，每日 2 次治療。治療期間牙齦出血，自行停藥。入 院 3+ 月前( 孕 21+5 周) 因左側腘靜脈血栓復發住院，予那屈肝 素鈣 0. 4 ml，每日 1 次治療，癥狀明顯緩解，治療期間偶有牙齦 出血，繼續規律抗凝治療。孕 22+2 周查蛋白 S 活性 24. 5%，蛋 白 C 活性 59. 3%。入院 2+ 月前查糖耐量實驗( OGTT) ( 3. 56 mmol /L－8. 74 mmol /L－8. 72 mmol /L) ，予飲食運動控制血糖， 血糖控制可。妊娠 27+6 周，因右側大隱靜脈血栓形成再次住 院，改那屈肝素鈣 0. 4 ml，每日 2 次抗凝治療，出院后繼續規律 抗凝治療。入院查體: 皮膚、心肺未見異常。入院第 1 天( 孕 38 周) 復查雙下肢靜脈彩超未見血栓形成。入院第 2 天( 孕 38+1 周) 時因臀位、臨產行剖宮產術，娩出一足月活女嬰，體質 量 2. 29 kg，Apgar 評分 9 分－10 分－10 分。術后予低分子肝素 0. 4 ml，每日 2 次治療至產后 42 天。術后 3 天及 42 天復查雙 下肢靜脈彩超，未見血栓形成。
例 2，孿生姐妹之妹，33 歲，因孕 35+6 周，血小板升高 4+ 月， 發現右下肢靜脈血栓半天于 2018 年 12 月 6 日入院。孕婦地 中海貧血基因: —SEA /αQS α，βN /βN，定期輸血至 11 歲。2010 年 因巨脾行脾切除術。G3 P1，2016 年孕 13 周發現右下肢靜脈血 栓，予低分子肝素治療，孕 38+2 周因胎兒窘迫行急診剖宮產術。 2017 年人工流產 1 次。末次月經 2018 年 3 月 30 日，5 月 29 日 在本院行早孕 B 超檢查，證實宮內早孕、存活，符合孕周。孕期 規律產檢。雙胞胎姐姐有妊娠期血栓性疾病病史。孕 10+ 周予 依諾肝素鈣 0. 4 ml，每日 1 次預防性治療。孕 18+ 周 PLT 438× 109 g /L，孕期 PLT 波動在( 400 ～ 510) × 109 g /L。蛋白 S 活性 9. 7%，蛋白 C 活性 125. 0%。D-二聚體 8. 67 μg /ml。入院前半 天查下肢靜脈彩超: 右側腓靜脈淺支血栓形成。入院查體: 皮 膚、心肺未見異常。予右下肢制動，依諾肝素鈣0. 4 ml，每日 2 次治療。入院第 5 天( 孕 36+4 周) 時因瘢痕子宮、胎膜早破在全 身麻醉下行剖宮產術，娩出一早產活女嬰，體質量 2. 24 kg，Apgar 評分 9 分－ 10 分－ 10 分，術中血氧飽和度波動在 90% ～ 95%，術后當天肺動脈三維增強掃描考慮肺動脈栓塞。術后 24 小時出血約 2210 ml，共輸注紅細胞 8 U 和血漿 550 ml，予低分 子肝素 0. 4 ml，每日 2 次治療 11 天，因出現間歇性血尿，調整 低分子肝素 0. 3 ml，每日 2 次治療。術后第 13 天復查雙下肢 靜脈彩超未見血栓形成，肺動脈三維增強掃描提示原肺動脈少 許充盈缺損基本吸收。術后第 15 天出院，繼續予低分子肝素 0. 3 ml，每日 2 次治療至產后 42 天。產后復查雙下肢靜脈彩 超，未見血栓形成。
2 討 論
地中海貧血( 簡稱地貧) ，是由于珠蛋白基因突變或者缺 失導致的珠蛋白鏈合成減少或完全缺失所引起的遺傳性慢性 溶血性疾病，主要包括 α 地貧、β 地貧［1］。靜脈血栓栓塞癥 ( venous thromboembolism，VTE) 在 孕 產 婦 群 體 的 發 生 率 是 0. 5‰～ 2. 0‰，是非妊娠期女性發病風險的 4 ～ 5 倍，其中肺栓 塞是孕產婦死亡的主要原因之一［2］。目前地貧患者在妊娠期 并發 VTE 的流行病學數據有限。
2. 1 地貧患者發生血栓的機制 主要包括: 血液循環中異常 紅細胞數量增加，血小板和內皮細胞活化［3］。其血液循環中異 常的血紅蛋白會導致紅細胞各種膜缺陷和磷脂酰絲氨酸外翻， 導致紅細胞有促凝血活性; 地貧患者常由于溶血并發肝脾腫 大，脾功能亢進，須行脾切除術。一旦行脾切除術后，其清除這 類病理性紅細胞的能力下降，同時血小板數量顯著上升，血小 板功能被活化［4］，發生血栓的風險較未行脾切的患者明顯增 加。
2. 2 地貧患者發生血栓的高危因素 我國婦幼衛生監測數據 顯示［5］，栓塞性疾病是我國孕產婦死亡的第七大原因，占 3%， 且 VTE 是孕產婦死因中可預防的一個。早期動態評估與識別 地貧患者發生 VTE 的高危因素，早期采取預防措施，是減少發 生圍生期 VTE 的關鍵。據相關研究報道［6］，地貧并發血栓形 成的高危因素有: ①中間型 β 地貧; ②年齡＞35 歲; ③切脾; ④妊 娠; ⑤PLT≥500×109 /L; ⑥從未輸血或偶爾輸血; ⑦繼發性鐵過 載; ⑧有肺動脈高壓病史或存在血栓形成的其他高危因素; ⑨有 血栓家族史; ⑩外周血有核紅細胞≥300×106 /L 或 Hb＜90 g /L。 本文報道的妊娠合并地貧 2 例病例，存在既往有血栓病史或家 族血栓病史、脾切除術后、PLT 波動在 500×109 /L、非常規輸血 的高危因素; 同時 2 例病例在孕前均未行相關評估，孕期不規 范停藥，未及時予充分預防性抗凝治療。2 例為孿生姐妹，在 妊娠期蛋白 S 活性明顯下降( 病例 1 蛋白 S 活性 24. 5%，病例 2 蛋白 S 活性 9. 7%) ，研究表示該檢查應在非妊娠期、并且距 離血栓形成至少 6 周以上［7］，所以在妊娠期抗凝治療期間檢測 的結果無法作為診斷蛋白 S 缺乏的依據。由于目前資料有限， 無法證實該姐妹發生 VTE 是否合并遺傳因素。
對于具有血栓高危因素的地貧孕婦，應在孕前或孕早期盡 早進行血栓風險評估，目前一致推薦在孕早期采取預防血栓措 施［4，6，8］。2013 年 1 項針對非重型地貧患者的指南指出: 對于 脾切除術后 PLT≥500×109 /L 的高危患者應給予阿司匹林、雙 嘧達莫等預防血栓形成; 2014 年英國皇家婦產科醫師協會發布 了 β-地貧在妊娠期的管理指南: 孕婦接受過脾切除或者 PLT≥ 600×109 /L 者在產前就服用低劑量阿司匹林( 75 mg /d) ，對于脾 切除術后以及 PLT≥600×109 /L 者采取低分子肝素聯合阿司 匹林預防治療。Ｒuben 等［9］對中劑量低分子肝素預防血栓形 成進行了基于個案研究的薈萃分析，研究共 34036 例患者，結 論顯示低分子肝素與全因死亡率的顯著降低有統計學意義。 目前國內報道的中間型 α 地貧患者并發血栓的案例不多， 臨床上缺乏此類血栓的標準化評估，臨床醫生未能及時采取預 防性措施。Taher 等［10］最新提出，與地貧相關的血栓風險評分 系統( TＲT-ＲSS) ，包含 5 個主要因素: 脾切除( 6. 5 分) 、非常規輸 血( 3. 5 分) 、年齡＞35 歲( 2. 5 分) 、Hb 水平＜90 g /L( 2. 5 分) 、血 清鐵≥1000 μg /L( 2. 0 分) 。根據風險評估的得分總和，將 VTE 發生的風險分為低風險( 總分＜ 9. 5 分) 、中風險( 9. 5 ～ 13. 5 分) 、高風險( ＞13. 5 分) 。1 項隊列研究將患者分配到相 應的 TＲT-ＲSS 風險類別，低風險 68 例( 61. 3%) ，中風險 25 例 ( 22. 5%) ，高風險 18 例( 16. 2%) ，TＲT-ＲSS 低、中、高風險患者 血栓 發 生 率 分 別 為 1. 5% ( 1 /68 ) 、40% ( 10 /25 ) 、88. 9% ( 16 /18) ，其預測血栓形成的一致性 Kappa 值為 0. 892 ( P ＜ 0. 001) ，表明該系統預測血栓形成風險的準確率高。該系統主 要用于預測既往無血栓病史的患者首次發生血栓的風險。本 文報道的 2 例病例，如果在她們首次懷孕前就使用 TＲT-ＲSS 進行評分，其得分為 10 分( 脾切除 6. 5 分、非常規輸血 3. 5 分) ，處于中風險，說明患者妊娠后發生血栓的概率較大。因 此，對于此類 PLT 明顯升高( ≥500×109 /L) 的地貧患者，盡早 行血栓的風險評估，及時在孕前就應該行藥物性抗凝治療，可 以大大減少妊娠相關的 VTE 及其并發癥的發生。 所有的地貧孕婦應接受 VTE 高危因素的標準化評估，評 估應在確診妊娠后盡早進行，住院、合并其他并發癥、分娩、產 后均需重新進行風險評估，并根據評估結果采取相應的預防措 施。預防措施包括物理預防和藥物預防，物理預防包括輔助性 間歇氣動加壓、壓力梯度長襪、靜脈足泵，藥物預防中低分子肝 素是首選，指南建議根據體質量調整藥物劑量。相關指南不建 議物理預防單獨用于預防妊娠合并血栓高危因素患者，僅在藥 物預防有禁忌的情況下或者聯合藥物預防使用［2，11］。應將患 有地貧的產婦視為靜脈血栓栓塞的高危人群，指南建議分娩后 的產婦在住院期間均應接受低分子肝素治療，并且持續至陰道 分娩出院后 7 天，剖宮產術后 6 周［12］。對于確診為 VTE 的孕 產婦，應結合國內外相關指南進行治療。對于臨床診斷為 VTE 的孕產婦，在無明顯抗凝禁忌證條件下，首選治療劑量的低分 子肝素皮下注射( 每天 1 ～ 2 次) 。妊娠期地貧發生 VTE 并不 是陰道分娩的禁忌，在局部麻醉或分娩前至少 24 小時停用低 分子肝素，治療至產后 6 周或持續 3 個月。在停用抗凝藥物 前，有條件者應結合血管外科醫師進行評估，以決定是否采取 進一步治療。
臨床工作中，尤其在海南、廣西、廣東、貴州、四川等地區， 接診地貧患者時應注意識別有無相關高危因素并進行危險分 層。對于有血栓形成高危因素地貧患者，更需要做到早預防、 早發現、早治療，可能對于降低該類人群血栓形成有一定臨床 價值。
參考文獻略。