孤立性肺結節是指肺內單發、直徑≤3 cm的圓形或類圓形病灶，一般不伴有肺不張、肺炎、衛星灶及局部淋巴結的腫大。從病理學角度來看，孤立性肺結節主要包括肺部原發性腫瘤、轉移瘤等惡性病變和良性腫瘤及感染性病變等。隨著數字X線攝影、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發射計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）等影像學技術的日益進步和群眾健康意識的普遍增強，肺結節的檢出率顯著提高。但對檢肺結節是否需要臨床干預，如隨訪或手術切除，取決于病灶的良惡性。
肺結節的初步定性診斷依賴于其影像學表現，而良惡性肺結節的影像學表現具有一定的相似性，特別是惡性病灶和炎性病灶，故其鑒別診斷仍有待明確。美國一項大型肺癌篩查研究發現，96.4%的陽性篩查結節是良性的，只有不到4%的肺結節是惡性的。因此，為提高惡性肺結節患者的存活率，并最大限度地避免臨床對良性病灶的過度干預，肺結節的早期篩檢及定性診斷顯得尤為重要。現就孤立性肺結節的影像學研究進展予以綜述。
1.數字X線攝影
數字X線攝影較傳統X線機具有高空間分辨率、高密度分辨率、高質量圖像及高工作效率等優勢，其中數字X線攝影的特點在于用直接數字化探測器取代了增感屏和膠片。王洪喻研究表明，直接數字化攝影較傳統增感屏攝影的肺結節檢出率更高，在臨床具有更高的實用價值。而數字斷層融合技術（digital tomosynthesis，DTS）是將計算機后處理和斷層技術互相融合的一種X線體層技術。有文獻報道，DTS對肺結節及結節內鈣化的顯示明顯優于直接數字化攝影，故DTS對肺內結節的篩查更有價值，但傳統增感屏攝影、直接數字化攝影及DTS對肺結節征象及病灶細節特征的顯示存在明顯不足。
2.CT
與其他檢查相比，CT對孤立性肺結節結構特征及邊緣征象的顯示具有明顯優勢，是目前臨床篩查孤立性肺結節的主要手段。
2.1孤立性肺結節的常見CT特征
2.1.1大小
一般來說，結節體積越小，其良性傾向越大；反之，其惡性傾向越大。肺部影像報告和數據系統對肺結節惡性程度的主要評估依據為孤立性肺結節病灶的大小。鄭九林等報道，肺部影像報告和數據系統標準對孤立性肺結節的合理分類明顯提升了肺腫瘤的陽性預測率。
2.1.2邊緣特征
邊緣光滑、邊界清晰的病灶一般傾向于肺良性結節。常見的邊緣形態特點主要為：
①毛刺征，指結節邊緣數條向周圍肺組織延伸的、長短不一的、粗細相對均勻的線條狀影。毛刺征在惡性肺結節中形成的主要原因為癌細胞在各個方向的浸潤速度不均衡或受到正常肺支架的阻擋。據文獻報道，惡性孤立性肺結節毛刺征的出現率為71%，毛刺征的惡性指征較大，且以短毛刺為主。
②分葉征，病灶邊緣表現為凹凸不平的不規則狀，常有兩個及以上的切跡。有學者認為，分葉征的形成主要與腫瘤在肺內的生長方式、在各個方向的生長速度不一及小葉間隔、淋巴管蔓延、沿氣道播散、非單個小葉等因素有關。袁鑫鑫等和鄧波等報道，惡性孤立性肺結節中分葉征的出現率約為65%、87%。而臍凹征是指類圓形病灶的邊緣只有一個切跡，它和分葉征無本質區別。
③棘突征，指突起的大小介于毛刺征和分葉征之間，是一種特殊的分葉。棘突征的產生機制與分葉征類似，鄧波等和吳強等研究發現，肺惡性結節中棘突征的發生率分別為78%、74%。
2.1.3內部結構特征
孤立性肺結節病灶的內部結構特征主要包括：①支氣管充氣征，指充氣的支氣管穿過病灶內部或邊緣，這可能由于癌細胞的增殖、生長主要浸潤到肺泡及細小支氣管壁，但肺泡和細小支氣管內腔僅被少量或部分癌組織充填。②空泡征，指腫瘤內殘留的微細支氣管或肺泡由于腫瘤局部壞死少量排出或瘢痕收縮，從而導致的組織結構小泡狀肺氣腫樣改變。研究顯示，肺癌的分化程度與空泡征呈顯著正相關，這在發現早期肺癌方面意義重大。③空洞征，其在影像學的典型表現為高密度病灶中出現氣體樣低密度區。文獻報道，厚壁、內壁凹凸不平、有壁結節的空洞惡性程度較高提示肺癌的可能性大。④磨玻璃結節，指癌細胞貼壁生長，導致肺泡壁增厚，但尚未完全填充肺泡腔。在病理學上，磨玻璃結節屬于肺癌的早期表現，且亞實性磨玻璃結節實性成分越多，提示支氣管肺泡癌的可能性越大。在影像學上磨玻璃結節表現為部分或全部較淡密度、類似磨玻璃樣改變，但病變內的支氣管血管束走行仍顯示清晰。
2.1.4鄰近結構改變
孤立性肺結節的周圍結構常出現一些特征性改變：①血管集束征，指結節病灶鄰近的分支血管出現異常增粗并以病灶為中心聚集。文獻報道，孤立性肺結節病灶越大，血管集束征越明顯，病灶的惡性程度越高，且其聯合毛刺征和分葉征中的一種或兩種，對肺惡性結節的診斷準確率均顯著高于單個征象。②血管包被征，指分支血管穿入病灶內部或在結節內部突然消失。穿入的分支血管常出現狹窄、閉塞、中斷等，其中分支相對粗大且明顯的血管向結節內聚集提示肺惡性腫瘤的可能性較大。③胸膜凹陷征，指孤立性肺結節與鄰近胸膜粘連、牽拉形成的線狀或幕狀高密度影，是由結節內纖維組織增生及瘢痕組織的牽拉收縮導致。有研究表明，胸膜凹陷征在肺癌中的出現率分別為75%、70%，其是肺惡性病變的重要指征之一。
2.2孤立性肺結節的CT檢查方法
2.2.1CT平掃成像
CT檢查為斷層圖像，避免了重疊影像的干擾，是目前公認的肺癌篩查的金標準。高分辨薄層掃描作為對常規掃描的技術補充，掃描層厚≤2mm，對細微結構的顯示接近其病理圖像結果，對孤立性肺結節的顯示表現出明顯優勢。靶掃描是一種將窄準直和小視野相結合的技術，其掃描覆蓋范圍相對較小，但靶掃描不僅提高了分辨力，還提供了更詳細的密度分析。靶重建是針對目標病灶進行重點掃描，并對掃描數據進行針對性放大重建，目的在于突出顯示目標病灶細節。高分辨力卷積核重建技術是通過降低數/模轉換過程中的原始數據的階差，使圖像的邊緣銳化，從而使圖像的空間分辨率得到顯著提高。黃世彬研究表明，CT平掃檢查的敏感性較高，對顯示結節的惡性邊緣征象、鄰近結構等改變具有較好的特異性，能幫助閱片者提高診斷的正確率。
2.2.2動態增強CT
孤立性肺結節動態增強掃描結果可以反映結節內細胞間隙大小、血管數量及通透性等，強化方式多樣。一般結節體積較小、強化均勻多提示良性病變；而對于結節較大、強化明顯不均勻則傾向于惡性病變。目前，有學者常以強化值20Hu作為臨界值判定孤立性肺結節的性質，其中惡性小結節強化常不均勻，炎性肺結節強化顯著，而結核瘤多無明顯強化。
2.2.3CT灌注成像
CT灌注成像可以對孤立性肺結節的血流模式進行評價及對血流參數進行定量分析，進而從血供特點方面為肺結節提供重要的鑒別診斷依據。目前，常用的灌注參數主要包括血流量、血容量、平均通過時間及表面通透性等。此外，在造影劑動力學基礎上繪制時間-密度曲線可幫助了解肺孤立性結節的增強值變化趨勢。研究表明，血容量灌注結果顯示為炎性＞惡性＞良性肺結節，表面通透性灌注結果顯示為惡性＞炎性＞良性肺結節，而三者平均通過時間比較差異無統計學意義。這可能是由于良性結節的生長較惡性結節緩慢，對比劑在良性結節組織間的彌散速度相對緩慢，同時還可能與良性結節的血管基膜完好有關。
2.2.4CT三維重建
CT三維重建技術主要包括表面遮蓋顯示、多平面重組、最大密度投影、最小密度投影、曲面重建及容積再現等。其中，表面遮蓋顯示能清楚顯示整體支氣管樹的全貌及支氣管腔以外的結構特征；而容積再現易于觀察病灶的倍增時間、表面結構特征、與鄰近血管結構及胸膜的關系等。史華莉等研究發現，三維重建對胸膜凹陷的顯示率為92%，而傳統二維CT的顯示率僅為49%；對支氣管與血管特征的顯示率達100%，而傳統CT僅為46%。
2.2.5雙能量CT成像
雙能量CT通常選取140kV、80kV兩種管電壓，通過注射碘對比劑進行成像得到混合能量圖像，并可通過重建方法得到虛擬平掃及碘基分布圖，使患者的輻射劑量顯著降低。且雙能量CT可定量評價病灶內的鈣質含量，其鈣化檢出率明顯高于薄層CT掃描，并通過碘基分布圖像及公式計算標準化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）。研究表明，良惡性肺結節的NIC值比較差異有統計學意義，良性肺結節的NIC值明顯較小，而不同病理類別惡性結節之間的NIC值差異無統計學意義。關牧娟等研究顯示，惡性結節在動脈期、靜脈期的NIC及標準化碘濃度之差（ICD）均明顯高于良性結節；標準化碘濃度之差的閾值定為0.256時，良惡性結節的鑒別診斷效能較大。此外，孤立性肺結節的能譜曲線在良性和惡性結節之間存在差異。研究表明，曲線斜率低于2.17時診斷肺癌的特異性較高。
3.MRI
隨著影像技術的快速發展，MRI對肺部疾病的顯示水平顯著提高。文獻報道，利用半傅立葉單次激勵快速自旋回波成像技術對胸部進行掃描，MRI檢查對3mm以下結節的靈敏度約為73%，3～5mm為86.3%，6～10mm可達96.7%，對＞1 cm的肺結節，靈敏度為100%。
3.1動態增強磁共振和灌注
動態增強檢查使用的順磁性對比劑主要停留在組織間隙，其本身無明顯靶器官分布，但良惡性結節因為血管生成情況及局部代謝情況的不同使得血流參數、組織灌注值及結節內血管通透性均存在差異，這些差異造成良惡性結節的強化方式不同。惡性結節早期即出現明顯強化，而增強后期肺惡性結節強化延遲可能與血管內和間質腔隙阻滯導致對比劑滯留于血管外的間隙有關。馬曉玲等研究表明，對比劑在首過時強化速度及幅度最大的是炎性結節，且炎性結節的強化峰值更高、廓清速度更快，惡性肺結節的強化速度及幅度次之，良性結節由于血管生成較少、血供相對缺乏，結果顯示其強化速度及幅度最低。若將第2分鐘的強化增強比1.23、0.6分別作為辨別炎性與惡性、良性與惡性結節的閾值（＞2.23為炎性，≤0.6為良性），則對孤立性肺結節定性診斷標準的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度分別為100%、75%、89%、100%、92%。
3.2磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）
DWI是一種在活體上進行無創水分子擴散測量的功能影像學方法，從分子層面反映組織和器官的微觀病理生理情況。而DWI技術明顯提高了采集速度，在圖像后處理過程中確保單個b值對應的感興趣區大小和位置基本相同，使測量誤差最小化，且在整個掃描過程自由均勻的呼吸即可。細胞密度是指給定區域內的細胞數目，它是影響表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）的一個重要因素，細胞密度越大，分子擴散受限越明顯，ADC值越低。惡性病變組織由于其細胞核體積較大、細胞密度及核漿比值增大，故組織細胞外的間隙減小、水分子的擴散明顯受到限制。
既往學者對肝、腎、前列腺、結腸等惡性病變的研究發現，其DWI結果與肺結節類似：良性和惡性肺結節的ADC值分別為（1.819±0.409）×10－3mm2/s、（1.241±0.316）×10－3mm2/s，兩者比較差異有統計學意義。李傳俊等研究發現，當b值設置為300、500、800s/mm2時，曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.806、0.838、0.826，且以AUC＞0.5作為診斷的有效指標。其中b值為500s/mm2時，AUC值最大，此時ADC值對肺良惡性結節的鑒別診斷效能最大；ADC閾值為1.492×10－3mm2/s時，鑒別肺結節良惡性的靈敏度、特異度、準確度分別為88.9%、78.6%、85.92%。
3.3體素內不相干運動DWI
體素水分子的布朗運動包括在組織中彌散和在毛細血管微循環中灌注兩種類型，而體素內不相干運動模型是可以同時反映兩種狀態下水分子運動的雙指數運算模型，其成像特點為多b值DWI，能更加準確地描述DWI信號衰減和b值的關系，并可分別獲取兩種不同狀態下的分子運動參數。組織的局部信號衰減與b值的關系可表示為：Sb/S0=（1－f）exp（－bD）+fexp（－bD*），S指DWI上的信號強度，D指組織內的真性水分子擴散系數，D*指微循環灌注的假性水分子擴散系數，f灌注分數是指假性擴散占總擴散效應的百分比。b值較低（通常＜200s/mm2）時DWI主要反映的是灌注情況，高b值以反映組織分子擴散為主。
周舒暢等在研究體素內不相干運動對良惡性肺結節鑒別診斷價值的試驗中，以DWI單、雙指數模型的綜合標準表觀系數、D、D*和f值為主要研究參數，結果顯示良性肺結節的標準表觀系數和D值顯著高于惡性肺結節，而D*值明顯低于惡性肺結節，f值差異無統計學意義；標準表觀系數、D、D*的AUC值分別為0.727、0.709和0.675，差異有統計學意義。
3.4磁共振波譜成像
磁共振波譜成像是反映體內物質代謝水平和體內生化物質含量的檢查方法，其常檢測的代謝物指標主要包括膽堿復合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、N-乙酰天門冬氨酸、醋酸、乳酸（lacticacid，Lac）。膽堿是細胞膜脂磷代謝的重要成分，參與細胞膜的合成與降解過程，Cho要包括磷酸甘油膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿。倪廣峰和黃國鑫掃描105例肺結節患者并行MR波譜重建，結果顯示惡性肺結節的Cho、Cho/Cr、Lac135、Lac270值均較炎性假瘤及結核球等良性結節顯著升高。
Cr在正常人體內的水平處于一種恒定狀態，故常作為分母衡量其他指標的變化，如Cho/Cr。由于惡性腫瘤細胞不能繼續進行正常通路下的能量代謝反應，故肌酸水平降低。惡性病變中，Lac升高說明腫瘤組織的代謝旺盛，使周圍組織細胞代謝不足。而惡性孤立性肺結節的Lac135和Lac270值明顯升高，因此Lac水平的變化對鑒別肺良惡性結節有重要意義。
雖然各類磁共振技術對肺結節的診斷有較大進展，但在臨床工作中仍存在較大的局限性，主要包括肺部組織的磁敏感偽影較大、圖像容易出現失真和變形等，特別是對于相對小的肺結節，其顯示效果欠佳。
4.PET
PET是通過標記氨基酸或葡萄糖等物質進行代謝性成像，目前應用最多的是18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），18F-FDG的吸收隨體內糖代謝水平升高而增加，但磷酸化的FDG-6-葡萄糖不代謝而聚集在細胞內，且腫瘤組織代謝旺盛，故FDG-6-葡萄糖聚集顯著增多。與MRI類似，PET對10mm以下較小的肺結節敏感性較低，因此高度懷疑惡性，但PET表現為低密度的肺結節必須定期進行隨訪。
PET/CT是將PET和CT技術聯合，由一個工作站控制。葛呈春報道，PET/CT診斷癌性肺結節的靈敏度、準確度和特異度分別為91.67%、90.00%和88.46%，與CT的66.67%、66.00%、65.38%相比，差異有統計學意義。但是PET/CT對GGO的顯示率存在明顯的局限性，由于GGO代謝活性無明顯提高，且腫瘤分化較高時也不出現高代謝，故GGO總體處于一種非高代謝狀態，因此較少出現18F-FDG濃聚現象。且PET/CT對患者的輻射劑量大，檢查費用昂貴。
5.小結
孤立性肺結節的良惡性鑒別診斷是一個具有綜合性、全面性的分析、評價過程，僅依靠任何一種檢查方法均存在一定的局限性，應聯合形態學及功能學進行評估。除影像學表現外，應結合患者的一般情況、既往職業史、吸煙史、居住史、典型的臨床表現及結節的隨訪結果等進行綜合評價。對于高度懷疑為惡性的肺結節，應早期進行手術切除治療；對于體積較大、易于體外穿刺操作的結節可暫行保守取活組織病理檢查；對于定性困難、影像學表現不典型或懷疑炎性、感染性病變的結節應首先行經驗性抗感染治療。可見，孤立性肺結節應綜合其影像學表現、隨訪倍增時間及臨床表現等多種因素后決定其合理的臨床處理措施，以最大限度地減少過度干預及延遲治療。未來，相信會有更多的孤立性肺結節定性診斷指標及方法出現。
