基于影像學的多種人工智能算法在腫瘤研究中的應用進展

　　人工智能（artificial intelligence，AI）即為研究、探索如何模擬人類智能并對人類智能進行擴展延伸的一門學科。現如今人工智能已成為人們廣泛關注的焦點，其今后的發展將對各行各業產生深遠的影響。機器學習（machine learning，ML）是實現人工智能的方法之一，是使計算機獲得智能的途徑，其包含多種類型算法體系，分類方法也多種多樣。

　　按照算法模型結構的深度來劃分，機器學習可以分為包含多隱層的深度學習及只含單隱層節點或無隱層節點的淺層學習，這兩類算法各有其優勢與局限。2006年Hinton等提出使用逐層貪婪預訓練算法，解決了深度學習多隱層模型優化困難的問題，開啟了深度學習發展的新紀元。

　　深度學習作為淺層學習的發展，有賴于近年來算法理論的突破、數據樣本的擴增、以及強大的圖像處理硬件設備。促進深度學習發展的條件同樣也是約束深度學習算法臨床應用的限制，如小樣本疾病導致訓練數據不足、醫院圖像處理設備落后無法滿足深度學習算法的大規模運算、構建復雜的深度學習模型的難度以及大量的訓練時間等。深度學習在特征提取方面與淺層學習主要的不同是其可從數據中直接提取高級特征，而淺層學習應用的特征則需要專家認定并人工編碼為一種類型的數據。

　　對于臨床應用而言，不同疾病數據量不同，診斷疾病的有效特征也不同，因此這兩種類型的算法皆有各自對應的臨床應用價值。由于對數據的依賴性，大樣本量的疾病深度學習算法表現更好，而小樣本量的疾病淺層學習更有優勢。且有些疾病下淺層學習已經達到了非常高的準確率，無需再使用依賴高成本的硬件且結構復雜的深度學習。

　　醫學影像人工智能檢測系統即為基于計算機視覺技術的數學模型，通過醫學圖像的原始像素來挖掘圖像的有效特征，學習和模擬醫生的診斷技術，是一個化整為零、認識特征、重新組合、完成判斷的復雜過程。隨著影像數據不斷增長，以及患者對影像診斷精準度的追求不斷增高的背景下，影像醫生的工作量明顯增大，亟需可以快速、精準診斷疾病的工具。因此，人工智能在醫學圖像上的應用將成為解決主要矛盾的關鍵。

　　1. 人工智能在中樞神經系統腫瘤中的應用

　　1.1 腦腫瘤識別和分割

　　腦腫瘤分割的目的就是識別腫瘤的位置以及腫瘤向外浸潤的區域，即識別出腫瘤組織、壞死組織及周圍水腫等。臨床上，多由醫生手動分割圖像，操作過程復雜、專業要求高、且重復性差，這就迫切需要一個能夠輔助醫生完成分割、提高工作效率及準確率的算法。Soltaninejad等使用基于三維超體素的機器學習算法分別對2個臨床數據庫（樣本量分別為11例和30例）的MR圖像進行分析，Dice系數分別為0.84、0.89，準確性較高，研究中采用了傳統MR序列如T1W、T2W、液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等，作者未來將加入擴散張量成像（diffusion tensor image，DTI）序列并擴大研究樣本以增加分割的準確性及臨床應用的可行性。

　　除了腦原發腫瘤，還有關于識別腦轉移瘤的研究，Sunwoo等使用基于顱腦MR圖像的計算機輔助診斷系統來提升影像醫生對腦轉移瘤的診斷準確率，影像醫生的診斷敏感性從77.6%提升至81.9%，而對每例患者的診斷時間從114.4 s減少至72.1 s。研究顯示，相比經驗豐富的影像醫生來說，計算機輔助系統對提升經驗不足的影像醫生的診斷準確率及診斷效率有更顯著的幫助。但該研究也存在缺陷，病灶未經病理學確診一定是轉移瘤，僅通過臨床信息以及隨訪來判定該患者為轉移瘤患者，且計算機只能單純檢出病灶，無法鑒別病灶是原發還是轉移，未來有待進一步研究。

　　1.2 膠質瘤分級

　　在識別和分割腦腫瘤的基礎上，人工智能算法還可用于腦膠質瘤的分級。Yuehao等使用卷積神經網絡對2014BRATS數據庫的MR圖像進行分析，其中3層結構的卷積神經網絡在最佳界值的情況下敏感性與特異性皆為0.7333，但該研究樣本僅有195例，而卷積神經網絡屬于深度學習算法，在訓練時需要龐大的數據，且研究中低級別膠質瘤僅有25例，還需進一步擴大樣本數量以及樣本多樣性來完善該研究。

　　Zhang等對比研究了25種不同機器學習算法對膠質瘤患者MR圖像的分級表現，其中支持向量機算法獲得了最高的準確率，當使用低級別與高級別分級標準時準確率達到0.945，而使用Ⅰ～Ⅳ級分級標準時準確率可達0.961，該研究的分級準確率已令人滿意，未來有希望應用于臨床，但該研究并未包含深度學習算法，若將淺層學習算法與深度學習算法進行對比，該研究將會更加完善和可靠。以上這兩個研究分別用深度學習與淺層學習進行分級，類似這種樣本數量較小的疾病，淺層學習具有更好的優勢。

　　1.3 鑒別膠質瘤復發與治療后壞死

　　膠質瘤的常規治療手段為手術以及放化療，而治療后通常會導致組織壞死，壞死的組織在MR圖像上與腫瘤復發有著極為相似的表現，都表現為T2W和FLAIR高信號。準確鑒別復發與壞死可以為后續治療提供有效的幫助。Hu等使用支持向量機對31例腦腫瘤切除術后放化療的患者進行分析，診斷敏感性達89.91%，特異性達93.72%，ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）達0.9439，但該研究中未獲取病理學金標準結果，僅用影像隨訪來判斷是復發還是壞死，尚有待后續研究繼續證實該算法的有效性。

　　1.4 膠質瘤預后預測

　　研究預后是為了掌握疾病發生、發展及治療過程的規律，以便掌握診療主動權，相比人為預測，人工智能結果更加客觀。Emblem等用支持向量機來分析MR灌注成像所獲得的相對腦血容量值（relative cerebral blood volume，rCBV）來預測患者的生存期，結果用6個月、1年、2年、3年生存期來表示，AUC為0.794～0.851，作者還準備在未來的研究中加入患者的臨床信息及多序列MR圖像來綜合訓練算法，以實現全面的預后評估。

　　Nie等做了更全面的研究，其用深度學習算法自動提取高級別膠質瘤患者多序列MR圖像中的特征，包含對比增強T1WI、功能性磁共振成像（functional MRI，fMRI）、DTI，繼而應用支持向量機來歸類特征從而預測生存期，預測結果以22個月為短/長生存期的分界，準確率達89.9%，該研究還發現從fMRI和DTI中提取的特征相比T1WI與預后更相關。

　　1.5 判斷膠質瘤分子生物學改變

　　不同類型的腫瘤有著不同的分子發病機理，即便同一病理類型的腫瘤其分子改變也不盡相同，準確地判斷腦腫瘤的分子生物學狀態能夠有效預判分子靶向藥物的療效，從而實現個體化治療。有研究表明，基因或分子生物學改變的膠質瘤擁有特征性的MR圖像，因此可以利用人工智能算法來分析腫瘤的圖像特征，進而判斷腫瘤的分子生物學改變。Korfiatis等使用卷積神經網絡分析膠質瘤MR圖像來判斷腫瘤的O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT，其能反映腫瘤對替莫唑胺的敏感性，并且與患者生存期密切相關）的甲基化狀態，對照組織病理判斷的MGMT甲基化狀態，結果顯示預測準確率達94.9%。

　　Akkus等同樣采用卷積神經網絡來判斷低級別膠質瘤的1p/19q染色體缺失狀態，有研究表明1p/19q染色體共同缺失與低級別膠質瘤患者的生存期及對化療和放療敏感程度密切相關，結果顯示預測準確率為87.7%。腦膠質瘤的病理活檢成本高，風險大，若能使用非侵入手段判斷腫瘤的分子生物學改變，將對患者的治療選擇以及預后評估提供巨大的幫助。

　　2. 人工智能在肺癌中的應用

　　肺癌已經成為嚴重損害人類健康和生命的惡性腫瘤之一，早期檢出可明顯提高患者生存率。人工智能在肺癌檢出以及分期應用中已表現出良好臨床應用價值，Masood等使用深度學習算法對多個數據庫的胸部CT圖像進行分析，診斷的平均準確率達84.58%，對肺癌T1～T4分期的準確率達77.89%～90.14%。

　　Sun等將深度學習算法和傳統的淺層學習算法進行了對比研究，數據來源于肺部圖像數據庫聯盟（lung image database consortium，LIDC），共包含13668張胸部CT圖像，結果顯示深度學習的AUC可達0.899±0.018，淺層學習為0.848±0.026，但該研究剔除了直徑小于3 mm的結節以及無結節的圖像，造成假陽性率降低，臨床中普查低劑量胸部CT的患者多數為無結節或小于3 mm的結節，未來還有待更全面的研究。深度學習往往需要大量的數據來進行訓練才能達到滿意的效果，而傳統的淺層學習對小樣本疾病更有優勢，對于肺癌肺結節這類樣本數據量大的疾病而言，充分訓練的深度學習準確率更高，人工智能識別肺結節也是國內各公司主要投入研究的方向，有望最先應用于臨床。

　　3. 人工智能在乳腺癌中的應用

　　3.1 乳腺癌的識別

　　我國乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤首位，已成為危害我國女性健康的重要因素之一。傳統的乳腺X線攝影優勢在于發現細小鈣化，而對于影像醫生來說，想要利用乳腺X線攝影做出精確診斷尤其是對那些不均質乳腺以及致密型乳腺的患者來說并非易事。Becker等使用深度學習算法對143例診斷為乳腺癌或交界性病變的患者進行了分析，AUC可達0.82，與影像醫生（0.77～0.87）相差無幾。人工智能還可用于乳腺MR圖像的研究，Lu等通過對感興趣區（region of interest，ROI）數據庫進行分析，AUC高達0.9617，敏感性為91.19%，特異性為96.31%，可見人工智能在乳腺MR圖像診斷方面表現更加優異，但乳腺MR檢查成本較高、掃描較慢，并不適合于普查。

　　3.2 乳腺良、惡性病變分類

　　乳腺超聲檢查因其無電離輻射、操作簡單、可重復性強，已成為乳腺的首選影像學檢查方式，尤其適合致密型乳腺占比高的中國女性。Becker等應用深度學習算法對632例患者進行分類（550例良性，82例惡性），計算機分類良惡性的總耗時為3.7 s，AUC可達0.84；而3位經驗由高到低的醫生分別用時28 min、22 min、25 min，AUC為0.79～0.88，可見人工智能在乳腺癌良惡性分類上可以達到與影像醫生相似的準確率，并且可顯著提高工作效率。

　　4. 人工智能在肝臟腫瘤中的應用

　　4.1 尋找肝轉移瘤的原發灶

　　一般尋找肝癌原發灶的方法是有創獲取轉移組織進行細胞學檢查，檢查癌細胞分子基因表達，或對多處可疑原發部位進行影像學篩查如乳腺、盆腔、腹腔等。不僅耗費大量資金與精力，且穿刺活檢會對患者造成損傷并可能造成腫瘤進一步轉移。Ben-Cohen等對71例患者（分別為乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、胰腺癌）的肝轉移瘤CT平掃及增強圖像進行特征提取，這些特征包括人工測量特征如灰度值、形態、質地等，還包括卷積神經元網絡所提取的特征，然后使用支持向量機對特征進行分類診斷，診斷結果為對所給4種原發灶進行依次排序，第1名為最有可能的原發灶，以此類推，排名第1診斷準確率達0.62，排名前2的診斷準確率達0.83（即前兩名中有1個為真實原發灶），排名前3的診斷準確率達0.99（即前3名中有一個為真實原發灶），可見人工智能可以提示優先檢查的部位，以節省大量檢查成本。

　　4.2 預測肝癌栓塞術后的療效

　　對于無法手術的終末期肝癌患者而言，肝動脈化療栓塞術是首選的一種治療方法。常規評估術后療效的方法是通過增強CT或MR掃描評價腫瘤的大小變化，但想要通過影像數據預先判斷患者經動脈栓塞是否會有療效卻富有挑戰。Abajian等通過邏輯回歸和隨機森林算法模型分析術前MR圖像以及臨床信息來預估患者動脈栓塞的治療結果，所得結論再同患者治療一個月后的MR圖像進行對比，預估準確率達到了78%，敏感性為62.5%，特異性為82.1%。人工智能預判療效可對患者治療方式的選擇提出建設性意見，但該研究僅包含36例患者，樣本量偏小。

　　5. 人工智能在前列腺癌中的應用

　　前列腺癌在西方國家常年位居男性惡性腫瘤發病率首位，近年來我國的發病率也呈現明顯上升趨勢。Wang等基于MR圖像對比了深度學習算法與非深度學習算法在前列腺癌和良性增生的診斷準確率，深度學習的AUC可達0.83，非深度學習算法僅為0.70，可見深度學習用于鑒別二者表現更佳，但該研究將同一患者的多幅圖像單獨分析并認為這些圖像互不相干，未來還有待設計出能將患者所有圖像整合分析的算法。

　　6. 人工智能在骨腫瘤中的應用

　　骨是除肝臟、肺以外排名第3的腫瘤轉移好發處，而脊柱又是骨轉移的最常見好發處，脊柱轉移瘤會造成患者生活質量明顯下降，因此早期發現具有重要意義。Wang等使用深度學習算法對26例脊柱轉移患者的脊柱矢狀位MR圖像進行分析，在合并了孿生神經元網絡分析結果后，診斷敏感性達到了90%，但該研究尚需進一步研究擴大樣本量。

　　總之，人工智能在腫瘤方面應用還主要集中在腫瘤識別、分割、良惡性判斷、及預后分析等方面，在影像數據龐大的今天，影像醫生肩負的工作量前所未有，若未來人工智能成功地應用到臨床，就能輔助醫生對病灶進行高效率的識別、分類、分割等。在圖型處理器性能如此強大的今天，具備硬件條件的深度學習一度成為人們備受關注的寵兒，引領著人工智能邁入新時代的發展浪潮，但現階段人工智能還屬于初步的臨床應用階段，檢出和預測效能以及臨床應用流程均有待進一步探究；且當前人們所稱的人工智能并非真正意義上的智能，當前的人工智能僅僅是利用大數據集來預測結果，預測的結果看似“智能”，但事實上它只不過是擁有前所未有的運算速度和數據規模的應用統計學模型而已。

　　醫生的診斷總會帶有自己的主觀意愿，但人工智能也并非沒有偏見的，由于機器學習的源泉數據，因而它們會復制并放大數據集中所帶有的偏見。人工智能在醫學圖像上的應用同樣存在這類問題，目前大多數機器學習的訓練是基于國外有限的開放數據集或本醫院一定時間段內的病例數據完成的，這些數據集并不能全面地反映該疾病的影像特征，不全面的數據集就容易導致偏見。相信在未來不斷的發展與突破后，人工智能將會克服其現有的不足，為影像醫生提供更有效的幫助。