1、十二指腸壺腹后潰瘍 有潰瘍癥狀，如空腹痛、反酸和燒心等，且易合并上消化道出血，抗酸藥治療有效，胃鏡或十二指腸鏡檢查可資鑒別。
2、十二指腸癌 多見于50 歲以上患者，病情往往在數月內進行性加重，可表現貧血、嘔血、黃疸和消瘦，內鏡下活組織檢查發現癌細胞可確診。如活檢未找見癌細胞，臨床癥狀又無法和十二指腸結核相鑒別，則需動態觀察病情變化，同時找尋有無合并其他部位結核，如肺結核等，如有，則提示十二指腸結核的診斷。
3、胰腺癌 也可表現上腹部腫塊，當胰頭和胰體部癌壓迫十二指腸時，也可造成腸腔狹窄、梗阻和黏膜破壞，但患者多有黃疸，且進行性加重，腹部超聲和腹部CT 檢查，結合ERCP 和MRCP 檢查，可資鑒別。