與其他類型的糖尿病足感染相似，2021年，在治療骨髓炎方面沒有數據支持某種抗菌藥物優于其他方案。其適合的經驗性治療方案類似于中至重度糖尿病足感染(表 3)。
靶向抗菌治療應根據培養和藥敏試驗結果調整，且最理想的是骨活檢獲取的標本。在一項針對糖尿病患者合并趾骨或跖骨頭骨髓炎的回顧性研究中，相比于28例根據拭子培養結果進行治療的患者，22例根據骨活檢培養結果進行治療的患者更有可能出現骨髓炎緩解(1年后沒有感染征象且無需手術)，緩解率為82% vs 50%。值得注意的是，行骨組織培養的患者也更有可能接受了包含利福平的治療方案，這可能是個混淆變量，限制了對上述結果的理解。針對骨髓炎的抗菌方案詳見其他專題。
許多足部骨髓炎患者能夠獲益于外科切除術。在一項針對糖尿病足骨髓炎治療研究的系統評價中，發現沒有任何一項研究直接對比了外科干預和非外科治療。然而，據長期使用抗生素而無手術切除治療糖尿病足骨髓炎的研究報道，其成功率與抗生素聯合手術治療相當，都為60%-90%。此外，足部分截肢術(如，趾列切除術或經跖骨截肢術)可能會對足部生物力學產生不利的改變，增加將來發生潰瘍的風險。因此，在某些情況下，局限性外科手術清創聯合長期抗生素治療可能是合適的。然而，在以下臨床情況時，需首選大范圍的外科手術清創或手術切除：
●無其他來源的持續性膿毒癥
●不能接受或耐受合理的抗生素治療
●盡管采用了合理的抗生素治療，骨髓炎仍進行性惡化
●足部的機械力學特征因廣泛骨質破壞而受損，需要矯正
●需手術閉合軟組織傷口或進行一期閉合
骨髓炎抗生素治療的持續時間取決于殘留受累組織的范圍。