根據以上臨床及組織病理學特點可以作出診斷，但需與以下幾種疾病鑒別：
（ 1 ）結節性紅斑：亦可發生對稱性分布的皮下結節，但結節多局限于小腿伸側，不破潰， 3~4 周后自行消退，愈后無萎縮性疤痕。全身癥狀輕微，無內臟損害。繼發于其它系統性疾病（如白塞病等）者，則伴有相關疾病的癥狀。病理表現為間隔性脂膜炎伴有血管炎。
（ 2 ）硬紅斑：主要發生在小腿屈側中下部，疼痛較輕，但可破潰形成難以愈合的潰瘍。組織病理學表現為結核結節或結核性肉芽腫，并有明顯血管炎改變。
（ 3 ）組織細胞吞噬性脂膜炎：亦可出現皮下結節、反復發熱、肝腎功能損害、全血細胞減少及出血傾向等，但一般病情危重，進行性加劇，最終死于出血。組織病理學變化可出現吞噬各種血細胞及其碎片的所謂“豆袋狀”組織細胞，這可與本病鑒別。
（ 4 ） 結節性多動脈炎：常見的皮膚損害亦是皮下結節，其中心可壞死形成潰瘍，但結節沿動脈走向分布，內臟損害以腎臟與心臟最多見，外周神經受累十分常見。核周型中性粒細胞胞漿抗體（ P-ANCA ）與乙肝表面抗原陽性具有診斷價值，病理證實有中小動脈壞死性血管炎，動脈壁有粒細胞與單核細胞浸潤。
（ 5 ） 皮下脂膜樣 T 細胞淋巴瘤：表現高熱、肝脾腫大、全血細胞減少及出血傾向，與系統型結節性脂膜炎極其相似。但脂肪組織中有腫瘤細胞浸潤，均為中小多形 T 細胞，中扭核及腦回狀細胞核具有重要診斷價值，常有反應性吞噬性組織細胞出現。免疫組化 CD45RO 和 CD4 陽性，而 CD20 陰性。
（ 6 ） 惡性組織細胞病：與系統型結節性脂膜炎相似，表現高熱、肝脾腫大、全血細胞減少、紅斑、皮下結節等，但組織細胞異形性明顯，并可出現多核巨異常組織細胞，病情更為兇險，預后極差。
（ 7 ）皮下脂質肉芽腫病：皮膚損害 結節或斑塊， 0.5~3cm ，大者可達 10~15cm ，質較硬，表面皮膚呈淡紅色或正常皮色，輕壓痛，分布于面部、軀干和四肢，以大腿內側常見，可持續 0.5~1 年后逐漸隱退，且不留萎縮和凹陷。無發熱等全身癥狀。早期的病理改變為脂肪小葉的包性炎癥，有脂肪細胞變性壞死，中性粒細胞、組織細胞和淋巴細胞浸潤，晚期發生纖維化，組織內出現大小不一的囊腔。本病好發于兒童，結節散在，消退后無萎縮和凹陷，無全身癥狀，有自愈傾向。
（ 8 ） 類固醇激素后脂膜炎：風濕熱、腎炎或白血病的兒童短期內大量應用了糖皮質激素，在糖皮質激素減量或停用后的 1~13 天內出現皮下結節，結節 0.5~4cm 大小不等，表面皮膚正常或充血，好發于因應用糖皮質激素而引起的皮下脂肪積聚最多部位，如頰部、下頜、上臂和臀部等處，數周或數月后可自行消退，無全身癥狀，如激素加量或停用后再度應用也可促使結節消退。多數病例無全身癥狀。組織病現可見病變在脂肪小葉，有泡沫細胞、組織細胞和異物巨細胞浸潤及變性的脂肪細胞出現并見針形裂隙。
本病無特殊治療，皮損可自行消退而無瘢痕。
（ 9 ） 冷性脂膜炎：本病是一種由寒冷直接損傷脂肪組織引起的一種物理性脂膜炎，表現為皮下結節性損害，多發生于嬰幼兒，成人則多見于凍瘡患者或緊身衣褲所致的血循環不良者。
本病好發于冬季，受冷數小時或 3 天后于暴露部位如面部和四肢等處出現皮下結節，直徑 2~3cm ，也可增大或融合成斑塊，質硬、有觸痛、呈紫紺色，可逐漸自行消退而不留痕跡。主要病理變化為急性脂肪壞死。
（ 10 ） 其他：還需同胰腺性脂膜炎（胰腺炎和胰腺癌）、麻風、外傷或異物所致的皮下脂肪壞死等相鑒別。此外尚須排除 a1 抗胰蛋白酶缺乏脂膜炎，類固醇類激素后脂膜炎等。