關于洛匹那韋利托那韋片的毒理研究介紹

　　1、遺傳毒性

　　洛匹那韋和利托那韋Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。

　　2、生殖毒性

　　洛匹那韋和利托那韋以2：1比例聯合給藥時，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的劑量下均未見對雄性和雌性大鼠生育力的影響。根據AUC測定值，100/50 mg/kg/日劑量下雄性和雌性大鼠洛匹那韋和利托那韋暴露量約分別為人在推薦治療劑量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.7倍和1.8倍。

　　妊娠大鼠或家兔給予洛匹那韋/利托那韋，未見與給藥相關的胎仔畸形。在母體中毒劑量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可見胚胎和胎仔發育毒性（早期吸收、胎仔運動能力下降、胎仔體重下降、骨骼變異發生率增高和骨骼骨化延遲）。

　　家兔在母體中毒劑量（80/40 mg/kg/日）下未見胚胎和胎仔發育毒性。根據AUC測定值，家兔在80/40 mg/kg/日劑量下的洛匹那韋和利托那韋暴露量約為人類在推薦治療劑量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.6倍和1.0倍。

　　在一項大鼠圍產期毒性試驗中，洛匹那韋/利托那韋在40/20 mg/kg/日及更大劑量下具有發育毒性（分娩過程中及產后21天內新生仔鼠的存活率降低）。

　　3、致癌性

　　小鼠和大鼠連續104周經口給予洛匹那韋/利托那韋，結果顯示，當給藥劑量近似于人推薦劑量（400/100mg、每日2次）下暴露量（基于AUC0-24hr測量）的1.6-2.2倍（小鼠）、0.5倍（大鼠）時，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝細胞腺瘤發生率以及肝細胞腺瘤和癌的聯合發生率上升。

　　利托那韋的致癌作用已經在小鼠和大鼠中進行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤發生率、腺瘤和肝癌聯合的發生率呈現劑量依賴性的增高。基于AUC測量結果，試驗中雄性小鼠在高劑量下的暴露量近似于人類在推薦治療劑量（本品400/100mg、每日2次）下暴露量的4倍。在此劑量下，在雌性小鼠中未見腫瘤發生率升高。雌性小鼠在高給藥劑量下的暴露量相當于人類暴露量的9倍。大鼠中未見腫瘤發生率升高，大鼠在高劑量下的暴露量近似于人類在推薦劑量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍。根據動物試驗獲得的暴露量數據，所觀察到效應的意義尚不清楚。