1.口服時可有惡心、嘔吐、食欲缺乏、舌炎、口腔炎發生。原有肝病者應用本藥有引起黃疸、肝脂肪浸潤，甚至急性重型肝炎的可能。
2.造血系統毒性：
（1）與劑量有關的為可逆性骨髓抑制，臨床出現貧血、白細胞和血小板減少。
（2）與劑量無關的為嚴重的、不可逆的再生障礙性貧血，少數發展為粒細胞性白血病。絕大多數再障患者由口服氯霉素后發生，潛伏期可長達數周至數月，出現出血傾向、易感染和貧血。一些有先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者可發生溶血性貧血。
3.神經系統受損：周圍神經炎、視神經炎及視力障礙，可發展到視神經萎縮，可引起中毒性精神病：嚴重失眠、幻覺、猜疑、狂躁、憂郁等。
4.過敏反應較少見，可有各種皮疹、日光性皮炎、血管神經性水腫等。局部應用可致接觸性皮炎。偶有發生過敏性休克報道。
5.早產兒或新生兒應用大劑量氯霉素（每日量超過25mg/kg）時，可發生灰嬰綜合征：腹脹、嘔吐、進行性蒼白、發紺、微循環障礙、體溫不升、呼吸不規則。類似表現也可發生在成人或較大兒童應用量達到100mg/kg時。