非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（atypical teratoid/rhabdoid tumor，AT/RT）屬于胚胎性腫瘤之一，由Biggs等首次報道，發病率極低，占兒童顱內腫瘤1%~3%，70%~90%以上發病于低齡兒童（<3歲）。AT/RT 惡性度極高，預后極差，中位生存期0.5~1年。2014年收治2例兒童顱內AT/RT，現報道如下。
1. 病例資料
病例1：男，1歲2個月，因精神差伴間斷性頭部后仰強直10 h急診入院。入院時體格檢查：頸部活動稍強直，余未見明顯陽性體征。頭顱CT示后顱窩占位（圖1A），位于第四腦室內，鄰近腦干背側，呈偏心囊性及邊界實質性改變，大小約4 cm×5 cm×4 cm，伴瘤周出血、水腫以及不規則斑點狀鈣化影。頭顱MRI示腫瘤呈長T1、長T2信號，邊界有不規則強化影（圖1B~D）。
圖1 顱后窩非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤影像學表現A. CT 示顱后窩囊實性占位，偏心囊性變，周邊實質組織出血伴鈣化；B、C. MRI 示顱后窩小腦半球間長T1、長T1囊性區，稍高T1、等T2信號；D. MRI 增強示實質區不規則花邊樣強化，邊界尚清晰
血清腫瘤標志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）以及人絨毛膜促性腺激素β（human chorionic gonadotropin beta，β-HCG）均正常，全組染色體核型分析">染色體核型分析示染色體形態大致正常。采取標準后顱窩占位性病變切除術治療。術中見腫瘤實質呈灰紅色、質軟、血供豐富，囊腔內見淡黃血性囊液，腫瘤邊界尚清晰，術中腫瘤達肉眼完整切除。術后病理結果明確為AT/RT（WHO Ⅵ級）。術后CT復查示腫瘤完整切除。術后6個月影像學復查見局部腫瘤復發，但患兒未見明顯臨床癥狀，家屬拒絕行進一步放療。
病例2：男，4歲9個月，因間斷嘔吐3 d、癲癇發作">癲癇發作6 h急診入院。入院時體格檢查神經系統查體未見明顯陽性體征。頭顱CT示右側顳葉以及側腦室下角內混雜高密度影，內可見不規則點狀鈣化（圖2A）。頭部MRI示右側顳葉、小腦半球、額顳葉皮層多灶性稍長T1、長T2 信號影，呈非均質性強化（圖2B~D）。
圖2 顱內多發非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤影像學表現E. CT 示右側顳葉、側腦室下角混雜高密度，內可見散在點狀鈣化影；F、G. MRI 示腫瘤呈稍長T1、長T2信號；H. MRI增強示團塊狀非均質性強化
血清腫瘤標志物AFP、CEA以及β-HCG均正常。采用左側顳頂入路手術。術中見顳極皮層灰白色改變，瘤體廣泛皮層種植轉移，切開顳中回皮層后見瘤體呈豆腐渣、灰白色膠凍樣，邊界欠清晰，大小約3 cm×5 cm×3 cm，術中大部分切除瘤體。術后病理結果明確為AT/RT（WHO Ⅵ級）。術后3 d家屬選擇院外治療，因癲癇持續狀態而死亡。
2. 討論
AT/RT顱后窩多見，約占半數以上，此外橋小腦腳、大腦皮層、松果體以及脊髓亦見生長；90%以上Ini-1 表達陰性。本文病例1腫瘤位于顱后窩，為AT/RT好發部位，影像學檢查顯示瘤體呈囊實性改變。術前影像資料提示髓母細胞瘤或原始神經外胚層腫瘤可能。髓母細胞瘤為小兒顱后窩占半數以上惡性腫瘤，幕上罕見，而AT/RT 鈣化、出血更為常見。原始神經外胚層腫瘤影像學囊性變及壞死、鈣化可分布于整個腫瘤，這與AT/RT較大偏心性囊性變不同。AT/RT光鏡可見典型的細胞核，深染色的細胞質，有絲分裂及細胞壞死多見，細胞簇狀分布，形態較大，呈梭形或多角形；電鏡下顯示細胞質內可見“螺旋狀”神經纖絲成分，提示內含有波形蛋白（vimentin，Vim）。AT/RT組織上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、Vim及部分平滑肌肌動蛋白表達陽性，而髓母細胞瘤或原始神經外胚層腫瘤常表達陰性。
本文病例2腫瘤位于幕上，呈實質性改變，病灶位于側腦室后角以及下角，就診時已發生顱內多發轉移。文獻報道超過20%的AT/RT有腫瘤細胞循腦脊液播散，因此部分病人腦脊液可以檢測到典型的富含特異細胞核呈簇狀分布的巨型細胞以及微小型腫瘤細胞，對于診斷AT/RT具有重要意義。病例2腫瘤位于幕上室管膜瘤好發部位，CT平掃可見等或者稍高密度影，MRI平掃可見稍長T1、長T2信號，增強掃描呈均勻強化高信號影，與室管膜瘤極其相似。室管膜瘤光鏡下可見細胞呈片狀分布，局部可見血管周圍假菊團征象，細胞呈假復層腺樣或者裂隙樣排列，免疫組化結果提示菊形團細胞膠質纖維酸性蛋白（+）、S-100以及Vim（+），部分瘤細胞EMA（+），且突觸素以及神經元特異性烯醇化酶表達陰性。
Nobusawa等指出AT/RT與室管膜瘤可能有著相同的組織起源與致病機制，融合基因C11orf95-RELA作為室管膜瘤重要致病基因標志，亦可在AT/RT腫瘤中表達。膠質瘤呈不規則環形強化，腫瘤中心囊性變常見，但瘤周水腫更為明顯，這與AT/RT輕度的瘤周水腫不同。此外，膠質瘤有明顯的纖絲蛋白成分且散在分布，星形細胞膠質瘤有雙核以及透明樣細胞質成分特點，這與AR/RT在光鏡下細胞形態有所差別，且例2腫瘤標記S-100以及Olig-2表達陰性。
神經元特異性核蛋白在正常皮層神經元中表達，AT/RT中該抗原表達陰性，與Olig-2陰性表達結合，亦基本排除少突膠質細胞瘤。海綿狀血管瘤CT平掃示圓形或者小片狀高密度影，病灶中心因鈣化呈斑點狀鈣化影，瘤周因反復出血致含鐵血黃素沉積呈短T1、長T2信號“黑環征”，進一步SWI檢查示低信號改變，可輔助診斷。兒童腦腫瘤中，AT/RT為首個有明確致病基因位點的腫瘤。現已明確90%以上AT/RT 病人22q（q13；q11.2；q14.2）染色體基因突變或者缺失，從而導致Ini-1蛋白表達陰性，是腫瘤發生的關鍵病理機制。而少數病例Ini-1亦可表達陽性，其可能通過轉錄后調控因子作用來起致瘤作用。
本文病例1腫瘤Ini-1陰性，與少見的環狀22號染色體形態缺失不同，需進一步行染色體熒光雜交技術進行突變基因位點確認。即使術中完整切除腫瘤聯合后期放、化療，AT/RT預后仍不理想，平均生存期為3年。本文病例1術中完整切除腫瘤，對于解除梗阻性腦積水意義重大，盡管術后6個月腫瘤復發，但未見明顯臨床癥狀。病例2就診時已發生顱內多灶轉移，術中見腫瘤分界不清，大部分切除，因此進一步術后積極放、化療顯得極為重要。
Lafay等報道高劑量化療（甲氨蝶呤、塞哌嗪）聯合自體干細胞移植較傳統化療而言可延長患兒生存時間，但其有效性以及安全性仍需進一步證實。順鉑作為AT/RT術后化療的主要藥物之一，但化療抵抗以及腫瘤復發較為常見，可能機制與通過調控STAT3/Snail信號通路，使腫瘤產生新的免疫表型，最終導致治療失敗。兒童顱內AT/RT腫瘤單純手術治療可以延緩疾病進展，后期應積極選擇有效放、化療以期改善患兒預后。