眾多新冠疫苗在研誰將是疫情解藥？

　　人類與病毒抗爭已經有數千年的歷史，早在古希臘的記載中，我們就可以看到疫情席卷一個又一個城市，然而當時的醫生卻束手無策。

　　疫苗的出現使人類第一次從預防的角度戰勝了病毒。WHO宣布天花被消滅的那天，全人類都為這個消息感到興奮。隨著不斷推出的疫苗產品，那些曾讓人們聞風喪膽的傳染病，最終停留在了歷史書上。

　　從SARS、MERS到新冠病毒，這次的疫情已經是我們新世紀第三次面對冠狀病毒的突然來襲。面對氣勢洶洶的對手，疫苗能否在本次疫情中大顯神威？又是哪種疫苗或將率先完成研發上市？

　　十幾款產品圍剿新冠病毒，先頭部隊已經開展動物實驗

　　自疫情迅速擴散以來，已經有十幾家企業和機構開始進行新冠病毒相關的疫苗研發。其中進展較快的部分企業已經完成了早期研究，進入到了動物實驗階段。

　　正在進行新冠病毒疫苗研發的部分企業和機構，動脈網整理

　　目前進展較快的部分疫苗產品，已經進入到了動物實驗階段。從統計中可以看出，進入動物試驗階段的疫苗產品主要包括了重組蛋白疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗三大類。

　　在重組蛋白疫苗方面，中科院微生物研究所團隊在本次疫苗研發過程中承擔了重組蛋白疫苗的研發任務。目前他們已經設計完成了疫苗產品，正在動物體內進行測試，同時正在進行工藝研發的相關工作。

　　三葉草制藥公司基于新冠病毒的S蛋白，研發了“S蛋白-三聚體”抗原疫苗。雖然該公司還未表示產品已經進入體內試驗階段，但是該抗原已經在多例病毒感染患者康復后血清中檢測到了病毒特異性抗體。

　　在DNA疫苗方面，由Inovio pharmaceutical、艾棣維欣、康泰生物等公司合作研發的DNA疫苗目前也已經進入了動物實驗階段。據稱Inovio的技術平臺只需要三小時就可以完成DNA疫苗的序列研發，并且此前已經進行過寨卡病毒、埃博拉病毒、MERS等流行性病毒的疫苗研發工作。這些疫苗在小鼠實驗中都取得了比較好的效果。

　　在mRNA疫苗方面，國內的斯微生物和美國的Moderna幾乎同時宣布開展新冠病毒mRNA疫苗的研究工作，隨后又分別在2月7日和2月10日先后宣布候選疫苗已經進入動物實驗階段。

　　其他一些仍未披露更多信息的疫苗研發工作，大多也都聚焦在這三種疫苗類型，尤其是重組蛋白疫苗和mRNA疫苗，更是已經成為了本次疫情中的研究重心。

　　以往冠狀病毒疫苗研發中積累的經驗，已經被應用到本次疫情中

　　在曾經的SARS疫情中，疫苗研發也曾是人們關注的重點。但是由于技術的限制，當時的疫苗類型選擇非常有限，研發進展也比較緩慢。我國的SARS滅活疫苗Ⅰ期臨床試驗直到2004年12月才宣布完成并披露結果。盡管臨床試驗該疫苗有很好的安全性，同時已經初步證明了有效性，但是距離SARS疫情結束已經過去了一年半。

　　在MERS病毒流行期間，人們同樣對疫苗產業寄予厚望。MERS病毒自2012年被首次發現以來，連續7年持續導致散發性的傳染病。然而直到2015年，美國的研究人員才公布了MERS疫苗的研發成果，在動物實驗中收效良好。臨床試驗的進度更是受到了患者分布分散的影響，直到2019年《柳葉刀傳染病》上才首次報道了有關MERS病毒疫苗Ⅰ期臨床試驗的結果。

　　經歷了兩次冠狀病毒的襲擊之后，如今的我們更加了解對手。以往在SARS和MERS疫苗上的研究經驗已經被應用到新冠病毒疫苗的研發中，加快疫苗的研發速度。

　　中科院微生物研究所的嚴景華研究員在相關采訪中就提到，他們的團隊近兩年研究MERS疫苗，在設計過程中取得了一些很好的結果。當新冠病毒來襲之后，他們很快就把相關的策略和方法用在新冠病毒疫苗的設計中。

　　斯微生物CEO李航文博士在接受動脈網采訪時也提到：“我們從17年開始就開始從事MERS病毒、流感病毒、結核病毒等方面的研究。尤其是MERS病毒，與本次的新冠病毒同屬于冠狀病毒家族。我們在MERS上得研究經驗對于本次的疫苗研發有很大的幫助。舉例來說，在抗原及劑型的設計上，我們在進行MERS蛋白的疫苗研發時，選擇了S蛋白作為主要抗原并優化了相關劑型的設計。在本次的疫情中，S蛋白立刻就被我們標記為需要重點關注的抗原蛋白，并且我們也可以直接應用我們做MERS疫苗的劑型。”

　　S蛋白全稱為spike protein，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵就在于S蛋白與ACE2蛋白的結合。在SARS病毒和MERS病毒中，S蛋白也行使著同樣的作用。

　　對于SAR病毒和MERS病毒的S蛋白，在過去的十幾年里，科學家們已經進行了很多的相關研究。因此在本次新冠疫情中，很快就有科研機構作出反應，開始解析新冠病毒中的S蛋白。2月15日，來自美國德州大學的團隊在BioRxiv上發表的一篇論文中，已經使用冷凍電鏡技術解析了新冠病毒S蛋白的結構，并分析了其與ACE2的親和力。能在如此之短的時間內完成這項研究，除了新技術的輔助之外，以往對于S蛋白的研究積累也同樣至關重要。

　　除了此前提到的斯微生物和三葉草生物以外，Moderna的候選疫苗mRNA-1273也編碼了S蛋白。這三家公司都曾經進行過MERS病毒疫苗的研發工作，對S蛋白了如指掌。

　　在新技術與以往經驗的雙重助力下，研發人員們才能在獲取病毒序列之后的兩到三周內就完成疫苗的早期研發，并迅速進入動物實驗階段。目前已經進入動物實驗階段的幾款產品，最早都將可能在4月中旬左右進入臨床試驗階段。

　　那么這些不同種類的疫苗產品究竟有著哪些區別？誰又最有可能拔得頭籌？

　　在過去的幾十年中，我們已經見證了各種各樣新的疫苗技術的發展。從經特定處理后毒性減弱的減毒活疫苗，到生物工程技術生產的多肽抗原疫苗，再到基于核酸遞送技術的核酸疫苗，新生物技術正在越來越多的用到疫苗研發過程中。這些不同種類的疫苗都各自有著自己的優缺點，并不存在普遍意義上的最優解。

　　1、滅活病毒疫苗

　　滅活病毒疫苗使用加熱或化學方法將培養獲得的病毒滅活。滅活后的病毒失去了致病的毒性，同時保留了病毒殼體的主要抗原特征，能夠激發人體的特異性免疫反應。

　　滅活病毒疫苗的研發流程非常簡單明確，無需概念設計和驗證環節，只需要找到合適的病毒滅活方法，就可以快速完成疫苗產品的制備。但是從以往的經驗上看，滅活疫苗可能會產生嚴重的不良反應。

　　比如呼吸道合胞病毒（RSV），其滅活疫苗在60年代中期曾進行過相關的臨床試驗，但是該疫苗反而加重了受試者的病情。超過半數接種了疫苗的兒童回到醫院尋求治療，甚至出現了受試者死亡的情況。因此盡管滅活病毒疫苗在SARS病毒的相關臨床試驗中取得了一定搞得成績，在新冠病毒疫情中使用滅活病毒疫苗仍然要慎之又慎。

　　2、減毒活疫苗

　　減毒活疫苗通過特定手段對病原體進行處理，使其發生變異，然后將病毒傳代，從后代中挑選出毒性較弱的毒株繼續重復上述過程，直到獲得不會引起疾病發生的毒株。

　　減毒活疫苗較滅活病毒疫苗免疫力強，作用時間長。但是其缺點也和明顯。前期的病原體傳代和篩選的過程非常長，很難在短期內完成早期產品的開發。基于這樣的特點，減毒活疫苗可能并不能解決當下控制疫情的需求。

　　3、重組蛋白疫苗

　　重組蛋白疫苗是將能表達病毒表面抗原的基因序列，通過基因工程的手段轉入原核生物中，使其能大批量表達抗原蛋白。再將表達的抗原蛋白提取純化，用于接種。

　　重組蛋白疫苗目前已經有比較廣泛的臨床應用，比如常用的乙肝疫苗就使用了乙肝表面抗原HBsAg用作重組蛋白疫苗。其最大的優點在于，經富集甚至改造過的重組抗原蛋白具有極強的免疫原性，并且生產工藝目前也已經比較成熟。但是另一方面，重組蛋白疫苗目前只能使用一種蛋白抗原，并且會引發機體的部分非特異性免疫反應，這些都是限制重組蛋白疫苗發展的因素。

　　基于成熟的測序分析技術，以中科院為首的各大科研機構在疫情發展之初，就已經從患者體內分離出了新冠病毒毒株并進行了相關的測序分析工作。從測序結果中篩選出的抗原序列可以直接用于重組抗原蛋白的生產。因此目前重組抗原蛋白疫苗的研發進展比較順利，嚴景華研究員團隊的相關成果已經進入了動物實驗階段。

　　4、病毒載體疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗

　　這三種不同的疫苗在生物學機理上很相似，都是將編碼抗原蛋白的基因序列遞送至人體內，利用人體細胞生產病毒抗原，并引起機體的特異性免疫反應。

　　DNA疫苗和ｍRNA疫苗從遞送方式上，都是以非生物的遞送方式為主，比如使用納米材料包裝；而病毒載體疫苗則是將核酸包裝在已經去除毒性的病毒殼體中，通過生物學方法將核酸遞送到細胞內部，常用的病毒載體包括腺病毒、麻疹病毒等。

　　病毒載體疫苗的研發在這三種新生物疫苗中是最為復雜的。不僅需要篩選出合適的抗原，而且需要選擇合適的載體病毒。并且病毒載體本身也會引起機體的免疫反應，因此其對人體免疫系統的影響也復雜得多。

　　DNA疫苗和mRNA疫苗使用通用的包裝外殼明顯的縮短了劑型研發時間；同時利用人體自身的細胞生產病毒抗原也可保證人體發生更多的特異性免疫反應，而不是在外界因素的刺激下產生的非特異性免疫反應。但是DNA疫苗和mRNA疫苗目前都還沒有任何同類疫苗獲批上市用于人體（有獸用疫苗獲批），人們對于核酸疫苗潛在問題的認知還不夠充分。

　　具體到兩類核酸疫苗上，DNA疫苗導入的DNA片段具有長期持久性，有些研究表明，這些DNA可以存在長達2年。外來遺傳信息在細胞核內的存在會帶來整合入宿主基因組的風險，并可能因此引發突變，甚至導致癌癥。

　　而mRNA本身容易被降解，所以并不存在影響基因重組的問題。但是在mRNA疫苗的相關臨床試驗中，有部分患者出現了不同程度的不良反應，這也使得大面積使用mRNA疫苗可能存在一定隱患。

　　不同種類疫苗的優缺點對比

　　綜上，我們對多種不同的疫苗進行了總結。應對本次疫情，研發速度最慢的減毒活疫苗和病毒載體疫苗基本可以被排除在外。滅活病毒疫苗目前還沒有進展披露，但是在科技部的相關報道中，滅活病毒疫苗在其安排的技術路線之列。

　　剩下的三種，重組蛋白疫苗、mRNA疫苗和DNA疫苗都已經有相關的企業和研究機構在迅速跟進，并且已經取得了階段性的成果。

　　在早期研發完成之后，后續的動物實驗和臨床試驗部分，這三種疫苗之間并沒有明顯的區別。但是重組蛋白疫苗還需要進行生產工藝的研發，可能會拖慢其臨床試驗的進度。因此我們認為mRNA疫苗和DNA疫苗更可能成為本次疫情中最先完成臨床驗證的疫苗產品。

　　在興奮之余，我們還是要多問幾個問題

　　新冠病毒疫苗研發的快速進展，確實非常鼓舞人心。但是在興奮之余，疫苗研發本就不是一件一蹴而就的事情。相比于完整的疫苗研發流程，在早期研究中研制出疫苗樣品其實才剛剛完成了疫苗研發的第一步。

　　在一款疫苗完成了實驗室中的早期概念驗證之后，后需還要進行復雜的工藝研發、動物實驗、臨床試驗、申報審批等多個步驟，才能最終獲得國家藥監局的批準用于具體的預防或治療環節。

　　舉例來說，2月7日斯微生物宣布候選疫苗小樣已經送往中國疾控中心病毒所和同濟大學附屬東方醫院進行進一步的動物實驗，如果順利，最快能在4月中旬進入臨床試驗。假設根據疫情的發展情況，Ⅰ期臨床試驗的時長被控制在三個月，我們最早也要到今年7月才能獲得這款疫苗的初步臨床結果。但是按照以往的疫情發展，新冠病毒疫情有可能將在今年夏季結束，這款疫苗也可能最終無法被用于疫情防控。

　　對于這一點，李航文表達了自己的看法：“想要在疫情結束之前做出一款疫苗確實是比較大的挑戰。我們當然也非常希望本次疫情能盡早結束。但是本次疫情目前為止表現出的幾種不同于以往的情況，比如目前還沒有確定中間宿主和無癥狀感染者的存在，都可能對本次疫情的大規模傳播造成一定的隱患。所以我們的疫苗研發工作，其實是在為疫情的發展做好最壞的打算。”

　　實際上，新冠病毒的疫苗研發除了用于控制本次疫情之外，還將可以作為疫苗儲備，防止未來再次發生新冠病毒的大規模疫情。因此無論如何，新冠病毒疫苗的研發都是有其實際價值的。而之所以要盡快完成疫苗研發，除了盡可能在疫情接觸前投入使用外，還要考慮到疫苗的臨床試驗問題。如果疫苗研發時間太長，超出了疫情的持續時間，很可能會因為沒有患者導致臨床試驗停滯，研發中止。

　　另一方面，假如疫苗產品能夠在本次疫情的持續時間之內完成驗證，能否在短期內完成大批量的疫苗生產也是另一個值得關注的問題。重組蛋白疫苗已經在臨床上有著廣泛的應用，相關的生產技術也已經比較成熟。但是對于病毒載體疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗等新技術產品來說，相關產能可能很難滿足臨床上的需求。

　　對于這一問題，李航文表達了不同的看法：“mRNA疫苗雖然是新興的領域， 但由于采用新型制劑技術及合成技術，近年來在量產上也已經取得很大進展；比如說mRNA合成，我們目前也能初步滿足臨床實驗較大規模使用量的需求， 而且產能也能迅速擴大。所以對于未來的疫苗供應，我們還是比較有信心的。”