19世紀末，應用動物來源的血清治療感染性疾病，成為抗體藥物研發的最早嘗試。1975年雜交瘤技術的成功建立，極大促進了治療性抗體的基礎研究發展。1986年第一個治療性鼠源抗體藥物批準臨床應用，更加速了生物醫藥企業研發以抗體為重要治療藥物的方向。
治療性抗體已成為目前治療腫瘤等人相關疾病的主導藥物。隨著基因編輯技術的不斷發展與完善，表達人源抗體基因小鼠模型技術平臺的成功建立，不僅是治療性抗體藥物研發的革命性創新，也推動了治療性抗體作為藥物的研發及其在臨床上的廣泛應用。過去25年來，抗體療法已經成為臨床上治療腫瘤為主等多種人相關疾病的重要方法。特別顯著的是，2018到2019年一年，就有約18個治療性抗體新藥獲批臨床使用。
一．治療性抗體發展經歷了哪些歷史階段？在治療疾病中取得了哪些里程碑成就？
19世紀末，研究者們首先證實，動物抗白喉毒素的抗血清具有抗微生物作用，這一發現為抗微生物感染開創了新的思路。1901年，德國微生物學家Behring也因此成為獲得諾貝爾生理和醫學獎的第一人。1975年雜交瘤技術的突破性成功，使利用雜交細胞無限生產單克隆抗體成為可能。雜交瘤細胞技術的建立，喚醒了治療性抗體藥物研發領域的極大興趣。
1986年，第一個獲FDA批準的鼠源抗CD3抗體（Orthoclone OKT3), 用于防止急性器官移植排斥反應的治療。但該鼠源抗體因毒性較大且半衰期短，于2011年不得不退出市場。
1994年，第一個嵌合抗體，抗GPIIb/IIIa抗原結合片段(Fab)抗體，獲批主要用于抑制血小板凝聚相關的心血管疾病治療。該嵌合抗體是通過將小鼠抗體可變區與人抗體恒定區相結合研制而成。1997年第一個治療腫瘤的嵌合抗體，抗CD20獲批用于非霍奇金（Hodgkin）淋巴瘤治療。
1997年，第一個人源化抗IL-2受體抗體獲批，也是用于預防器官移植排斥反應治療。人源化抗體的研制成功，使抗體藥物長期治療某些疾病（比如腫瘤和自身免疫性等）成為可能。1998年批準的治療腫瘤的人源化抗HER2抗體 (Herceptin)，用于治療人表皮生長因子2（HER2）陽性轉移乳腺癌和胃食管交界腺癌患者。
2002年，第一個全人源抗體成功獲批，抗腫瘤壞死因子α(TNF-α) 抗體，是通過噬菌體展示技術構建的全人源抗體，主要用于治療風濕性關節炎，其臨床應用目前已擴展到強直性脊椎炎、銀屑病、炎癥性腸病和潰瘍性結腸炎等疾病。由AbbVie公司研發的抗TNF-α抗體 (Humira) 目前不僅是抗體藥物市場中銷售排第一的大分子藥物，也2019年全球所有藥物銷售排名第一的藥物。2006年，第一個由人源抗體基因小鼠（XenoMouse)平臺研發成功的全人源抗EGFR抗體獲批，用于治療多種腫瘤。
近幾年來，免疫檢查點相關分子正在不斷引起腫瘤免疫治療研發領域的極大興趣與重視。 2011年，第一個針對免疫檢查點CTLA-4的全人源抗體(Yervoy)，是由人源抗體基因小鼠HuMabMouse平臺成功研制。2014年，針對免疫檢查點的全人源抗PD1抗體(Opdivo）和人源化抗PD1抗體（Keytruda) 相繼獲批，目前該兩種人源抗體已用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤和腎癌等。作為治療腫瘤抗體的“明星”藥物，該兩款抗PD1抗體也成為2018年全球抗體藥物銷量的第二和第三名，且在2019年全球所有藥物銷量排名中分別為第6和第3名。
治療性抗體已成為制藥市場中的最佳銷量藥物。到目前為止，全球生物醫藥企業開展的治療性抗體臨床試驗至少有570個，其中約有近80個抗體被FDA批準臨床使用，包括30個是治療腫瘤抗體。目前，治療性抗體市場主要集中應用于腫瘤（～40%）、自身免疫性疾病（～25%）、遺傳疾病（～7%）、感染疾病（～6%）、心血管疾病（～4%）和血液疾病（～4%）等人相關疾病的治療。2018年數據表明，全球排名前十位最佳銷量藥物中有8個為抗體藥物，全球治療性抗體藥物市場價值接近1152億美元，預計到2019年底的銷量可達到1500億美元，到2025年預計可達3000億美元。
目前，就抗體藥物市場占有率而言，主要由7家生物醫藥企業主導，分別是Genentech (30.8%)、Abbvie （20.0%)、 Johnson & Johnson (13.6%)、Bristol-Myers Squibb (6.5%)、Merck Sharp & Dohme (5.6%)、Novartis (5.5%)、Amgen (4.9%),其他公司約占13%。
人源化抗體研發的成功，極大改善了抗體的臨床耐受性，為治療性抗體的廣泛臨床應用打開了大門。目前已獲批的治療性抗體中，按抗體人源化程度方法分類，比如全人源抗體、人源化抗體、嵌合抗體和鼠源抗體，所占比例分別為51%、34.7%、12.5%和2.8%。
二、為什么要研發人源抗體？人源抗體研發技術與策略有哪些？
由于鼠源抗體臨床應用具有諸多不利因素，比如會引起人抗鼠抗體（HAMA）反應，不僅加速了鼠源抗體的清除，也可引起難以預料的過敏反應，而且，也限制了針對鼠源抗體Fc片斷反應而誘發的抗體介導的細胞毒性作用（ADCC），嚴重阻礙鼠源抗體在臨床上的廣泛應用。
為了降低鼠源抗體的免疫原性，嵌合抗體和人源抗體研發策略與技術隨之發展起來，也成為抗體藥物市場的重要抗體研發技術。噬菌體展示技術的建立，即由噬菌體表達人源抗體基因重組抗原結合片斷組合庫中，成功篩選獲得具有高親和力的第一個全人源抗體。同樣，通過構建攜帶有人源抗體基因組小鼠模型，也成為目前研制人源抗體最具吸引力的技術平臺。另外，借助康復患者B淋巴細胞與人雜交瘤細胞相結合的技術，獲得針對特殊疾病的人源抗體，也成為一種人源抗體研發具有發展潛力的新興技術。
建立人源化抗體首先是通過構建嵌合抗體技術開始，即將鼠源抗體可變區與人源抗體恒定區相結合，嵌合抗體中約30%的序列來自小鼠，其余70%為人源抗體序列。該種嵌合抗體保留了抗體結合抗原的特異性。而相對于嵌合抗體技術，互補決定區（CDR）移接技術，則只保留了鼠源抗體中結合抗原決定區序列，其余部分均為人源抗體成分，該種抗體中人源抗體序列占90%。因此，CDR移接技術較嵌合抗體的免疫原性更低，也曾被認為是人源化抗體研發的金標準技術。該技術不僅使人抗嵌合抗體和人抗CDR抗體的發生率由約40% 降低至約9%水平，也為臨床上治療那些需要長期與反復治療的復雜疾病（比如腫瘤和自身免疫疾病）奠定了基礎。但是，人源化抗體技術的最大不足是缺乏通用的方法。比如，人源化的CDR移接過程個性化要求高。而且，由于10%鼠源抗體序列的存在，人源化抗體的臨床應用仍含有一定程度免疫排斥或超敏反應的風險。