為什么癌癥無法消滅？

　　2500年前，當古希臘醫師希波克拉底給惡性腫瘤命名為καρκνο（意為螃蟹或小龍蝦，英文譯為cancer，中文譯為癌）的時候，僅僅是對病人體表可見的惡性腫瘤做了形態上的描述：惡性腫瘤通常從中心的腫塊向周邊伸出一些分支，狀如螃蟹。然而，希波克拉底不可能知道的是，更多的情況下，癌癥可以發生在人體的不同組織和器官，隱藏于機體的深處。因此，從某種意義上說，癌癥不是一種，而是一百多種病變的總稱，但所有這些病變有一個共同的特征：病變細胞的增殖脫離機體的控制，而且這些失控的細胞會毫不顧忌地入侵身體的其他部分。

　　千百年來，人類對癌癥的病因、病理和治療的研究和思考從來沒有停止過。直到二十世紀中葉，科學家將癌癥的發生與人類細胞染色體的異常聯系起來，最終將癌癥歸因于體細胞遺傳密碼的改變——基因突變，才讓我們人類對癌癥有了生物學本質上的認識：是基因突變，讓原本正常的細胞擺脫機體內環境的控制，肆意擴增，如脫韁野馬，破壞機體正常的組織和器官。然而，我們依然希望能夠往更深一層追問：為什么我們的基因會發生突變，進而使得體內的細胞發生癌變，最終讓人的機體患上可怕的癌癥呢？

　　為了回答這個問題，在這里，我試圖向讀者闡述這樣一種觀點：細胞的癌變，是早已植入生命進化最深處的古老而無法刪除的程序。從個體細胞的角度來講，基因突變不是它們發生癌變的原因，而是它們發生癌變的手段和機制； 基因突變，也不是癌變細胞個體的無心之失，而是千百萬年來生命進化的選擇，是生命進化的源泉和產物，是我們生命程序中不可修復的系統缺陷，因此，我們可以這樣說：人體細胞只要持續地分裂和更新，癌變將最終成為必然。

　　要探討這個問題，我們有必要先大概了解一下基因突變的生物發生過程。簡單的說，基因突變是細胞內遺傳信息攜帶者——DNA序列的錯誤改變以及接下來細胞對錯誤的DNA序列進行修復的最終結果。首先，細胞在分裂的時候，DNA的復制過程會有一定的幾率——雖然極低——發生錯誤，導致新復制的DNA堿基序列與模版DNA序列不匹配；此外，細胞生存環境中的各種因素，如紫外線、抽煙以及其他致癌化學物質本身會直接導致DNA的損傷，極大增加了DNA序列改變的幾率，嚴重的情況下甚至會引起細胞染色體的斷裂、重組和缺失。

　　而與此相對應的，細胞針對DNA復制的錯誤和DNA的損傷擁有一套完整的應對機制。一方面，細胞的DNA復制機器本身就配備一套內置的糾錯機制，能夠檢測到錯誤的發生，進而將錯誤匹配的堿基刪除，讓復制從頭來過；另一方面，當DNA由于物理或者化學的原因發生損傷的時候，細胞會啟動相應的程序，盡可能將DNA修復得完好如初。不過，如果DNA的損傷程度超出了細胞所能承受的負荷，細胞進而啟動自殺式凋亡程序，徹底清除帶有DNA損傷的細胞。漫長的進化過程賦予了真核細胞不同的DNA修復程序。我們可以想見，DNA復制過程中的糾錯機制和細胞幾近完美的修復機制，使得通常情況下基因突變的幾率很低。正是由于這個原因，癌癥很少發生在年輕人身上，除非細胞生長環境中存在大量造成DNA損傷而誘發基因突變的因素，例如存在大量的化學致癌物質。

　　現在，我們試著把上述這一系列復雜的程序放到生命進化的漫漫長河中加以審視。在從單細胞到多細胞、原核生物到真核生物的進化過程中，DNA的復制和修復程序，以及細胞應對DNA損傷的機制是在不斷完善、不斷改進的。細胞進化出5種不同的DNA修復機制，以應對不同因素引發的不同類型的DNA損傷。而真核細胞中構成這一整套復雜機制的零部件——在一起協同合作的各種不同功能蛋白，比簡單的原核細胞內的蛋白零部件要復雜得多，也精準得多。這不斷完善和改進的過程本身，亦是生命漫長的進化過程中自然選擇的結果。

　　我想，我們應該可以這樣理解，單細胞生物如細菌，它們本身就是一種“癌變”的細胞，擁有癌細胞最本質的特征：只要生存環境中有可供利用的資源，它們可以無限分裂繁殖下去。在增殖的同時，它們也能夠容忍自身基因組里大量基因突變的出現，而不會像多細胞生物里的基因突變細胞那樣被從生物個體中清除掉。不但如此，對于它們來講，快速分裂和繁殖過程中的基因突變，是在不同環境中物種得以延續的巨大優勢：它們可以在種群中形成能夠抵抗不同外部惡劣條件的突變細胞。然而，到了有性繁殖的高等動物，就很難容忍這種“害群之馬”的繼續存在，它們需要生物個體的每一個細胞能夠各司其職，因此需要更精密的DNA復制和修復機制，以及更復雜的DNA損傷應答機制來及時地清除這些“害群之馬”，不然，生物個體將會因早夭而無法將基因傳給下一代。因此，從單細胞生物進化到多細胞生物的過程，對于單個細胞來講，是其“癌”的特征——無限、快速增殖的潛力——慢慢被限制被打壓，以換取其分化成不同種類的功能細胞，以此服務于多細胞生物個體的生存和繁殖這個更高目標的過程。

　　從這種意義上來說，人類體細胞癌變，既可以說是“去分化”的結果，也可以說是“去進化”的過程：它們只是回到了生命進化的初級階段，重新尋回自己被壓抑的本性。因此，我們可以說，人類體細胞的癌變，不是生命進化到今天的終點和結果，而恰恰是生命進化原始狀態在我們體內的遺存。而這遺存的本質——基因突變，恰是生命進化過程所不能擺脫的。

　　進化并沒有賦予高等生物細胞完美的DNA復制程序，也沒有賦予細胞完美的DNA修復程序，甚至有的修復程序本身就能夠幾近必然地引入新的DNA突變。一方面，這缺乏自然選擇的壓力。生物進化從來不追求完美，只要求你不要成為跑在最后而被獅子追上吃掉的那一個。不但如此，完美的程序不但不會賦予生物個體在自然選擇過程中所需要的生存優勢，反而有可能成為它們的負擔，因為，從成本收益的角度講，錯誤率降低所帶來的收益（生存優勢）和為此需要付出的成本（能量和時間消耗）完全不是線性關系。在接近完美的區間，從1%的錯誤率降低到0%，生物個體要付出的成本絕不會只增加1%。

　　而另一方面，也是最根本的方面，生命進化的過程天然需要基因突變的存在。根據現在為大多數人所接受的進化理論，生命的進化要成為可能，基因突變的發生是其中一個根本的要素，也只有這樣，才能維持一個物種的基因多樣性，產生不同的生物個體，在自然選擇過程中使物種擁有更高的幾率得以存活和繁衍。所以，DNA復制過程的瑕疵和修復程序的缺陷，本身也是生命進化、自然選擇的結果。完美DNA復制和修復程序注定無法在生命進化、自然選擇的游戲中勝出，因為就算它們在進化的個體中出現，傳播開了，也只會使整個物種喪失基因多樣性，進化的源泉最終枯竭，必然造成該物種在自然選擇中處于劣勢，最終結果就是被淘汰出局。

　　我們可以想見，生命進化的選擇將是在這各種成本和收益之間尋求平衡，目的就是讓基因能夠一代一代的傳遞。因此，在單細胞低等生物到多細胞高等生物的進化過程中，基因突變需要得到有效的控制，以免生物個體在能夠有效繁殖后代前死掉，或者由于過多的基因突變而無法制造出功能健康的生殖細胞。這就是為什么在正常情況下，我們在年輕人中少見癌癥。但如前所說，生命進化的過程無法將基因突變從系統中徹底清除，它早已嵌入每個生命個體千百萬年來的進化當中，與物種的生存和繁衍水乳交融，唇齒相依。 這，或許就是為什么癌癥與人類其他疾病存在著根本不同，它是千百萬年來進化留在我們身體里的“魔鬼”，是“眾病之王”。人類與癌細胞的戰爭，是與進化之初那個簡單而又復雜的“自我”之間的較量！

　　老子有云：“禍兮福之所倚，福兮禍之所伏。” 悉達多？穆克吉 （Siddhartha Mukherjee）在他著名的科普著作《眾病之王？癌癥傳》中寫道：“癌是我們自身的一個更完美的‘版本’。惡性生長和正常生長，在遺傳基因層面是緊密地交織在一起的；要把這兩者區分開，可能是我們這個物種面臨的最重大的科學挑戰之一”。由于基因突變在進化過程中的兩面性，生命對其既要排斥而又需相依賴，于是，細胞的癌變，終將成為必然。或許，我上述灰色調的觀點不免會讓人產生悲觀的情緒，使人籠罩在癌癥的陰影之中，然而，需要特別指出的是，在這里筆者主要是試圖從生命進化這個宏觀的角度，在理論上探討細胞癌變發生的必然性。但是，當具體到每一個生命個體，癌癥的發生則必然受到多種內在和外在因素的影響，而且，我們身體強大的健康衛士——免疫系統，大多數情況下也會及時地幫助我們識別并清除癌變的細胞，將癌癥扼殺于未發。大量的科學證據表明，健康快樂的生活方式，能夠有效預防癌癥的發生，而且，我們也不奢求無限期地推遲它的發生：如果不勞心傷神地追求長生不老的話，我們只需要將癌癥的發生推遲到即將老去的那一天，難道不是么？