上海生科院發現肝臟胰島素信號通路的重要調控因子

　　microRNA 是一類非編碼小RNA分子，在基因轉錄后水平通過對靶mRNA 的翻譯抑制或降解，繼而調控基因的表達。肝臟是機體十分重要的代謝器官，對于機體糖脂代謝的平衡以及能量穩態的維持非常重要，肝臟代謝的紊亂常會導致多種代謝性疾病的發生，比如脂肪肝、肥胖、II型糖尿病等。越來越多的研究發現肝臟功能的紊亂往往伴隨著microRNA的異常表達，因此深入了解和研究microRNA在肝臟能量代謝中的作用和機制，對于尋找治療代謝性疾病的有效靶點以及預防方法均具有重要意義。

　　胰島素信號通路對肝臟葡萄糖和脂質代謝的調控至關重要，胰島素信號通路是指從胰島素結合到細胞膜上的胰島素受體，繼而激活下游蛋白的磷酸化級聯反應，最終產生各種生理效應的一系列過程。在肝臟糖脂代謝方面，胰島素信號通路的激活一方面刺激肝臟糖酵解和脂肪酸合成，另一方面抑制糖異生和脂肪酸氧化。其中任一環節受損或失調時，就可能擾亂機體的代謝穩態平衡。

　　12月4日，Nature Communications (《自然-通訊》)在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所應浩研究組的最新研究成果：Hepatic miR-378 targets p110αand controls glucose and lipid homeostasis by modulating hepatic insulin signaling。該研究發現肝臟miR-378作為胰島素信號通路的一個重要制動因子，通過影響肝臟胰島素信號通路基礎活性，調控葡萄糖以及脂質代謝的動態平衡。

　　應浩研究員指導的博士生劉威和曹鴻超等發現，肝臟中miR-378/378*的表達水平會隨著進食狀態的不同而改變。當在小鼠肝臟中過表達miR-378/378*時，小鼠呈現出明顯的肝臟胰島素抵抗癥狀，表現為小鼠高血糖以及肝臟和血清甘油三酯的減少。這一現象與胰島素信號通路中一些關鍵蛋白敲除小鼠模型相似。機制研究發現，miR-378/378*對胰島素信號通路的作用是由miR-378介導的，而且miR-378對肝臟糖脂代謝的調控作用是由p110α介導的。進一步的研究發現，缺失miR-378/378*的小鼠，胰島素敏感性增強，表現為低血糖以及肝臟高甘油三酯癥狀。這些研究結果表明：在不同營養狀況下，機體可通過調整肝臟miR-378的水平重設肝臟胰島素信號通路的基礎活性，從而有助于糖脂代謝發生適應性改變以滿足機體所需。此外，研究還發現，在ob/ob小鼠肝臟中過表達miR-378，可以顯著減少肝臟甘油三酯含量，改善ob/ob小鼠的脂肪肝癥狀。總之，這些發現提高了人們對肝臟胰島素信號通路的認識水平，對于探尋干預脂肪肝的潛在靶點也具有一定的理論指導意義。

　　該研究獲得了中科院、科技部以及基金委的經費支持。