患者男，16歲，主因右下頜、牙疼痛2周余及牙齒咀嚼能力差在蘭州大學口腔醫學院口腔內科就診。患者身高1.58m，體重46kg，父母否認近親結婚，患者足月順產，生活學習不受限制。患者頭大面小，肩峰寬度31 cm，眼內眥寬度4.5 cm，囟門寬度2 cm，雙肩下垂，肩關節活動度增大。口內除了下合中切牙及4個上、下第一磨牙外，其余全部為乳牙。
X線檢查顯示，額骨呈方圓形，頭顱明顯增大失調，頭大面小（圖1A，B）。顱骨橫徑增大，底部相對狹窄，囟門大而不閉，顱縫增寬分離，可見縫間骨。胸廓塌陷呈鐘型，肋骨變細走行異常。雙側鎖骨均與肩峰及胸骨間距增寬，肩胛骨高位，雙側肩胛骨喙突、肩峰發育不良，肩胛盂變小變淺，關節面硬化。雙手近節指骨與中節、遠節指骨比例異常（圖1C）。雙足跖骨、近節趾骨、中遠節趾骨比例失常，雙足第1遠節趾骨發育較小（圖1D）。曲面斷層片示上下前磨牙區有多個埋伏的多生牙（圖1E）。雙側鎖骨大小形態發育異常，右側鎖骨發育較短，左側鎖骨骨質中部不連續，可見兩個初級骨化中心（圖1F）。
圖1 顱鎖骨發育不全綜合征（CCD）患者大體表現及X線片表現 1A.正面大體照片可見典型CCD面容；1B.頭顱正位片可見頭顱明顯增大失調，頭大面小；1C.雙側腕后前位片可見雙手近節指骨與中節、遠節指骨比例異常；1D.雙側踝后前位片可見雙足第1遠節趾骨發育較小；1E.曲面斷層片可見上下前磨牙區有多個埋伏的多生牙；1F.胸部正位片可見雙側鎖骨大小形態發育異，左側鎖骨骨質中部不連續
染色體檢查結果未見異常。提取患者及父母外周血基因組DNA，對成骨細胞轉錄因子（RUNX）2基因外顯子進行測序，在患者和父母RUNX2基因的Exon3和Exon4中發現2個錯義突變位點（表1），分別為c.432G＞A和c.778C＞T，其余外顯子未見到任何突變位點。c.432G＞A是同義突變，發現于患者母親，因此不是致病性突變。而存在于患者的Denovo突變位點c．778C＞T（圖2）是致病性突變，致使RUNX2蛋白的第190位精氨酸變突為色氨酸。
圖2 基因測序結果 RUNX2基因的c．778C＞T突變（箭頭），上、中、下圖分別為子、父、母基因測序圖
討論
顱鎖骨發育不全綜合征（cleidocranial dysplasia，CCD）是一種罕見的全身性的骨發育障礙疾病，多屬常染色體顯性遺傳疾病，發病率為1∶100000。凡診斷為CCD的患者均具有發育不全的鎖骨及開放的囟門這兩種臨床表現。因基因突變表型的不同患者還可伴有或不伴有以下臨床癥狀：身材矮小，顱縫增寬，顱頂膨隆。胸廓塌陷呈鐘型，肋骨走行異常或缺失，鎖骨發育不全。恥骨聯合增寬，掌指及跖趾關節畸形。上頜骨發育不足，多數乳牙滯留，恒牙萌出受阻及頜骨內含有多個埋伏的多生牙。
CCD約2/3有家族史，1/3為散發病例，男女發病無明顯差異。本病例為散發病例，患者無家族史。該病的發病一般認為是6p21染色體上的RUNX2變異或缺失所致。
CCD典型的臨床表現包括骨膜內成骨及軟骨成骨在內的骨發育異常，但值得注意的是該患者左側鎖骨骨質中部不連續，可見兩個初級骨化中心。分析原因是由于遺傳基因的變異造成一次骨化中心與二次骨化中心發生的時間滯后或停止，導致左側鎖骨呈現兩個骨化中心及上頜骨發育不良。
RUNX2亦稱為多瘤病毒增強子結合蛋白2（PEBP2）及核心結合因子（a1CBFA1）。RUNX2的編碼蛋白主要包含3個結構域，N端由23個連續的谷氨酰胺和17個連續的丙氨酸重復序列組成；保守的Runt結構域，因與果蠅的runt基因產物高度同源而得名；C末端一個富含脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的結構域。
RUNX2由8個編碼外顯子及其相臨的內含子序列組成，大部分典型的CCD患者RUNX2的基因改變都集中在runt結構域，這個區域的大部分突變都導致RUNX2編碼的轉錄因子完全失去與DNA相結合的能力，而RUNX2其他區域的突變則主要導致不典型的CCD。本實驗可檢測到患者位于RUNX2的Runt結構域的突變，致使190位精氨酸變突為色氨酸，導致患者具有典型的CCD表現，而其父母為正常的野生型基因。這與邱正慶等報道的基因突變位點一致，說明該位點是中國CCD患者RUNX2基因突變的重要位點。
該病例曲面斷層片可見在第二乳磨牙區埋伏有4顆多生牙。Callea等報道了1例意大利籍的11歲女性患兒病例，診斷為CCD，但并不具有多生牙，本例是較為特殊的CCD患者，表明含有埋伏的多生牙不是診斷CCD的必要條件。Michaud等認為CCD患者的多生牙發生就像人類的第3副牙列。RUNX2基因功能描述為對乳牙列的陽性調節，對恒牙列呈陰性調節。RUNX2基因敲除的小鼠表現完全缺失牙，從而推測CCD患者表現為少牙畸形可能性應該遠大于多牙畸形，但臨床中發現的CCD患者的表現卻不是這樣。還有待于更多研究來闡明CCD多發多生牙的原因。