《自然》重磅：細胞衰老、癌變和死亡竟同源！科學家首次發現細胞凋亡程序參與衰老，為抗癌抗衰藥的研發打開新方向

　　2015年初，英國格拉斯哥大學Stephen W. G. Tait團隊報告了一個不同尋常的發現。

　　當他們將新型成像系統對準低劑量細胞凋亡劑處理的細胞時，他們意外地發現，標志著細胞要快速死亡的“線粒體外膜透化”（MOMP）以極低的水平發生了，但沒有導致細胞的死亡[1]。

　　要知道，在之前的認知里，一個細胞中所有線粒體的外膜透化，是同步發生的：要么所有線粒體全部發生外膜透化，然后細胞凋亡；要么都不發生外膜透化，細胞正常存活，沒有中間狀態[2]。因此，Tait團隊的這一發現，改寫了當時的普遍認知。他們將這一現象命名為“少數線粒體外膜透化”（少數MOMP）[1]。

　　讓Tait和他的同事感到擔心的是，他們還發現少數線粒體外膜透化的發生，會導致DNA損傷，進而促進基因組不穩定、細胞轉化和腫瘤發生[1]。簡單來說，如果凋亡程序啟動的比較徹底，那細胞就悄無聲息地死亡；如果凋亡程序啟動的不徹底，那細胞就會走向癌變。如此看來，促進凋亡的程序也是“一體兩面”，既能防癌，又能促癌。

　　2015年的發現

　　Tait團隊的這一發現，吸引了美國妙佑醫療國際Jo?o F. Passos團隊的注意。作為研究細胞衰老的專家，Passos和他的團隊曾證實線粒體在細胞的衰老過程中發揮著關鍵的作用，且線粒體可能是抗衰老的靶點[3]。

　　因此Passos團隊想知道，是不是少數線粒體外膜透化在背后發揮著促進衰老的作用；如果是的話，有沒有可能找到抗衰老和癌癥的藥物。這些問題，促成了Passos團隊與Tait團隊的合作。

　　近日，Tait團隊和Passos團隊在頂級期刊《自然》上發表了一項重磅研究成果，他們首次發現少數線粒體外膜透化是細胞衰老的一個特征，并揭示了少數線粒體外膜透化促衰老的機制[4]。更重要的是，他們還發現，抑制線粒體外膜透化可以延長小鼠的健康壽命。

　　值得注意的是，這個研究也提示，細胞衰老和凋亡這兩種不同的細胞命運走向，其實采用了類似的線粒體調控機制。這也意味著，細胞的衰老、癌變和凋亡這三個不同的命運結局，本是同根“生”。這對于衰老及相關疾病（例如癌癥）的預防和治療，有重要啟示作用。

　　論文首頁截圖

　　為了觀察衰老的細胞中是否存在少數線粒體外膜透化，Passos團隊使用3D結構光照明顯微鏡觀察了增殖或衰老的人成纖維細胞。

　　他們果然在衰老細胞中發現了少數線粒體外膜透化現象。此外，他們還發現線粒體膜上的促凋亡蛋白BAX被活化，以及細胞質線粒體DNA（mtDNA）水平增加。這些結果都證實，衰老細胞確實發生了線粒體外膜透化。

　　線粒體漏了

　　鑒于衰老相關分泌表型（SASP）是細胞衰老的典型特征，因此Passos團隊研究了少數線粒體外膜透化是不是可以驅動SASP。

　　他們發現線粒體外膜透化所必需的促凋亡蛋白BAX/BAK缺失后，mtDNA不再釋放，SASP相關的常見表達基因減少。這說明線粒體外膜透化確實在調控SASP。

　　至于背后的機制，他們觀察的結果表明，在外界條件的刺激下，衰老的細胞中的線粒體通過過度融合，降低線粒體的碎裂；在這種情況下，少量線粒體線粒體外膜透化釋放的mtDNA會激活cGAS-STING信號通路，進而驅動SASP的發生。簡單來說，就是衰老細胞的線粒體動力學在調控少數線粒體外膜透化誘導的SASP。

　　機制示意圖

　　研究進行到這里，大家可能有個疑問：為什么凋亡產生的mtDNA沒有導致SASP，反而是少數線粒體外膜透化釋放的mtDNA驅動了SASP呢？

　　關于這個問題，Passos團隊也做了一些探索。

　　實際上，在細胞凋亡的過程中，也存在mtDNA的釋放，只不過細胞凋亡會導致caspase激活，進而抑制mtDNA激活cGAS-STING信號，不會引起免疫響應[5,6]。因此，凋亡是靜默無聲的，不會驅動SASP。

　　然而，Passos團隊發現，在細胞衰老的過程中，少數線粒體外膜透化導致的caspase激活不足以抑制cGAS-STING信號的激活，因此會誘發SASP。

　　增殖細胞（Prol）和衰老細胞（Sen）的比較

　　在揭示背后機制之后，Passos團隊面臨的最后一個問題是：抑制線粒體外膜透化是否可以緩解衰老。

　　他們用BAX的小分子抑制劑BAI1處理20月齡的老年小鼠3個月，發現小鼠與年齡相關的神經肌肉協調能力得到了改善，前肢握力也得到了改善，與年齡相關的虛弱癥狀的發展也得以延緩。

　　值得注意的是，BAI1治療延長了老年小鼠的健康壽命，以及BAI1還可以穿越血腦屏障，減輕老化大腦中的炎癥和細胞衰老。

　　總的來說，Tait團隊和Passos團隊的這項研究表明，線粒體外膜透化也是衰老的驅動因素。鑒于線粒體外膜透化也是癌癥的驅動因素，因此抑制線粒體外膜透化的藥物，可能是抗衰老、抗癌和對抗其他與衰老相關疾病的通用藥物。